Разработчики диагностических и лекарственных методов, основанных на ПСМА, называют настоящую эпоху периодом достижения взрослости и тераностической революцией.Впервые ПСМА был выделен в 1987 году  Gerald Murphy и Julius Horoszewicz, тогда ученые отметили: «Новый антиген может иметь огромный клинический потенциал».

Развитие предполагаемого клинического потенциала стало целенаправленным проектом Prostate Cancer Foundation, созданным в 1993 году. «С 1994 года в изучение биологии ПСМА и разработку опций прикладного применения было вложено 28,5 млн долларов», – сказано в буклете Фонда.

В настоящее время ПСМА стал фундаментом тераностического подхода при РПЖ. «Мы лечим то, что видим, и видим то, что лечим», – говорит Тамара Мамуковна Гелиашвили о применении ПСМА в современной клинической практике.

Уникальная молекула

«Высокая экспрессия ПСМА в простате человека уникальна, поскольку никакое другое млекопитающее, за исключением, возможно, собаки, не экспрессирует этот антиген; экспрессия ПСМА увеличивается при увеличении степени злокачественности и развитии метастатической болезни», – отмечено в статье A Perspective on the Evolving Story of PSMA Biology, PSMA-Based Imaging, and Endoradiotherapeutic Strategies.

Однако в статье «Using PSMA imaging for prognostication in localized and advanced prostate cancer» ученые отмечают, что ПСМА-негативность в ряде случаев может быть рассмотрена как фактор благоприятного прогноза (но не всегда, подробнее об этом смотрите в видео).

В целом авторы указанной выше статьи выделяют следующие закономерности:

• ПСМА биологически связан с РПЖ высокой степени злокачественности и прогрессирующим заболеванием и изменяется при применении системной гормональной терапии. Более высокая экспрессия ПСМА (по данным ИГХ)  связана с худшими результатами выживаемости.
• Уровень накопления ПСМА первичной опухолью на ПЭТ-КТ отражает традиционные прогностические факторы и связан со снижением   выживаемости без прогрессирования после РПЭ.
• Обнаружение ПСМА-позитивных метастазов в лимфатических узлах связано с повышенным риском БХР после лучевой терапии или РПЭ.
• Прогностические факторы БХР (высокий балл по шкале Глисона, высокий уровень ПСА и короткое время удвоения ПСА) являются предикторами положительных результатов ПСМА-ПЭТ. И наоборот, пациенты с БХР после простатэктомии и отрицательным результатом ПСМА-ПЭТ могут быть группой пациентов с лучшими онкологическими результатами после спасительной лучевой терапии.

Однако несмотря на все сказанное клиницисты стремятся увеличить экспрессию ПСМА. Для чего? Чтобы открыть окно возможностей  для эффективного применения ПСМА-направленной терапии. В частности,  предварительное или фоновое применение энзалутамида может трансформировать молекулярный профиль пациента и сделать возможным проведение радиолигандной терапии, и такие случаи описаны в мировой литературе.

Лечить то, что видишь

В 2022 году  с пометкой «strong» EAU рекомендует пациентам с мКРРПЖ предлагать 177Lu-ПСМА-617 в случае наличия одного или нескольких метастазов, высокоэкспрессирующих ПСМА. Настоящая правка, как и регистрация самого препарата в FDA, связана c данными исследования VISION, ставшего основным ньюсмейкером конгрессов EAU, AUA и ASCO в 2021 году: в исследовании III фазы изучалась эффективность применения 177Lu-PSMA-617 у пациентов с мКРРПЖ, уже получивших лечение таксанами и антиандрогенами нового поколения.

Поскольку ПСМА высоко экспрессируется, то объединение ПСМА-617 с лютецием, излучающим бета-частицы, позволяет целенаправленно воздействовать на опухолевые клетки, что и было показано в VISION.

Применение ПСМА-направленной радиофармтерапии на настоящий момент признано наиболее перспективным направлением в лечении ЗНО и, в частности, РПЖ. Она уже исследуются на более ранних стадиях болезни, в том числе в комбинации с другими препаратами.

Приводим несколько примеров:

• в исследовании III фазы PSMAfore (NCT04689828) изучается эффективность 177Lu-PSMA-617 у пациентов с мКРРПЖ, ранее не получавших таксаны;
• в исследовании III фазы  PSMAddition (NCT04720157) изучается применение 177Lu-PSMA-617 в сочетании с АДТ и антиандрогенами II поколения у пациентов с мГЧРПЖ;
• в исследовании II фазы UpFrontPSMA (NCT04343885) сравниваются 177Lu-PSMA-617 + АДТ с последующим применением доцетаксела и АДТ + доцетаксел у пациентов с мГЧРПЖ;
• в исследовании I–II фазы LuTectomy (NCT04430192) изучается возможность применения 177Lu-PSMA-617 в адъювантном режиме;
• в открытом многоцентровом исследовании II фазы ENZA-p (NCT04419402) изучаются безопасность и возможные клинические преимущества одновременного применения энзалутамида и Lu-PSMA-617, в отношении которого был отмечен синергизм действия компонентов;
• в исследовании I–II фазы AlphaBet (NCT05383079) пациенты с прогрессированием мКРРПЖ на фоне применения антиандрогенов II поколения получают до 6 циклов Lu-PSMA (7,4 ГБк) и Ra-223 (28–55 КБк/кг) каждые 6 недель параллельно с продолжением гормональной терапии и применением ОМА.

«Мы должны понимать, что ПСМА-направленная терапия уже многие годы применяется в Австралии, Европе и США и что накоплена значительная научная база, позволяющая предполагать возможность применения этой терапии на более ранних стадиях», – отмечает Т.М. Гелиашвили.

Предлагаем вашему вниманию специальный выпуск программы «Экспертный взгляд». Ученые обсуждают следующие вопросы:

• Как и чем визуализировать таргет для начала терапии?

• Имеет ли значение уровень ПСМА, и есть ли корреляция между уровнем накопления диагностического РФП и эффективностью лечения?
• Токсичность и абсолютные противопоказания к назначению ПСМА-направленной терапии.
• Количество курсов, возможность речелленджа и комбинация с другими препаратами.

21.06.2023