Начиная доклад «Рак почки. Что нового в 2020–2021 гг.?», проф. В. Б. Матвеев отметил, что онкоурология значительно продвинулась в вопросах персонификации лечения. Более прецизионными становятся не только лекарственная терапия, но и активное наблюдение и хирургия.
Генетика и патоморфология
«Мы и не думали, что при раке почки столь высока частота герминальных мутаций», – начал выступление проф. В. Б. Матвеев. Согласно данным, представленным Weng Cong et al на ежегодном конгрессе EAU, каждый десятый пациент с ПКР имеет те или иные мутации. И распределение частоты генетических нарушений выглядит следующим образом:
- 3,7 % наследственные синдромы;
- 6,2 % мутации в предрасполагающих к раку генах, из них 4 % в генах репарации ДНК;
- 2,2 % герминальные мутации в других генах.
Примечательно, что в изученной когорте (322 чел.) пациенты с герминальными мутациями не имели рекомендуемых критериев для генетического тестирования.
Эксперт обратил внимание, что даже при отсутствии точных знаний о роли выявленных генов и мутаций в патогенезе рака почки информация о наличии мутаций уже сейчас может иметь прикладное значение как для определения тактики ведения больного, так и для профилактических и скрининговых мероприятий среди кровных родственников.
«Эти данные также важны для принятия решения о возможности активного наблюдения», – продолжил эксперт, сославшись на публикацию Mark W Ball et all, в которой оценена скорость роста наследственных опухолей почки. Так, при наличии мутаций в гене BAP1 отмечается наиболее быстрый рост опухоли – 0,6 cм/год (0,57–0,68); при наличии мутаций в гене VHL скорость роста опухоли составляет 0,37 cм/год (0,25–0,57). Опухоли с мутациями в FLCN и MET растут медленнее – на 0,10 см/год (0,04–0,24) и 0,15 см/год (0,053–0,32) соответственно. Для некоторых генетически обусловленных опухолей в цитируемом исследовании отмечена корреляция с возрастом пациента: чем моложе пациент, тем интенсивнее рост опухоли.
При оценке скорости роста в зависимости от гистологического варианта Mark W Ball et all отмечают наибольшую интенсивность для светлоклеточного ПКР (0,37 см/год); папиллярный рак 1-го типа и хромофобный рак в среднем увеличиваются на 0,15 см/год, а гибридные онкоцитарные опухоли – на 0,11 см/год. Antonio Finelli et all в работе, опубликованной в 2020 г. в журнале Europen Urology, отметил аналогичный тренд.
«Мы можем использовать эти данные, чтобы выделить пациентов для динамического наблюдения или же активного лечения, – подчеркнул проф. В. Б. Матвеев. – Например, пациентов с мутацией гена BAP1 вряд ли можно оставлять на активном наблюдении. И наоборот, пациенты с папиллярными и онкоцитарными опухолями могут длительное время находиться под активным наблюдением, ежегодный прирост таких опухолей может составлять десятые и даже тысячные доли миллиметра».
В числе значимых публикаций эксперт отметил статью The Impact of Histological Subtype on the Incidence, Timing, and Patterns of Recurrence in Patients with Renal Cell Carcinoma After Surgery-Results from RECUR Consortium, появившуюся в European Urology. Авторы цитируемой работы задались целью определить влияние гистологического подтипа ПКР на частоту, характер и сроки рецидивов после резекции или нефрэктомии. В этой работе проанализированы базы данных из 15 стран Европы (более 3000 пациентов) – и обнаружилось, что основные гистологические подтипы почечно-клеточного рака (светлоклеточный, папиллярный и хромофобный) имеют четкую картину и динамику рецидива. Для светлоклеточного и папиллярного ПКР характерно появление метастазов в легких, при хромофобном – в костях. Наибольшее практическое значение имеет медиана появления метастазов: для светлоклеточного ПКР – 21 мес., для хромофобного – 37 мес. «Мы неправильно проводим контрольное обследование, – заключил эксперт. – Пациентам с локализованными формами рака почки бессмысленно проводить обследование через 3 месяца после хирургического лечения».
Проф. В. Б. Матвеев отметил, что в цитируемом исследовании худшая 5-летняя безрецидивная выживаемость наблюдается у больных со светлоклеточным раком по сравнению с папиллярным и хромофобным (78 % vs. 86 % vs. 91 %), что также имеет значение при проведении обследования в долгосрочной перспективе. «За пациентами следует наблюдать по-разному в зависимости от гистологического подтипа опухоли и оценки риска, – отмечено в публикации. – Пациенты с папиллярным почечно-клеточном раком промежуточного/высокого риска могут получить пользу от проведения томографии с промежутком 6 месяцев в течение 2 лет после операции, в то время как при выявлении хромофобного почечно-клеточного рака рутинная лучевая диагностика может быть и вовсе отменена, за исключением КТ брюшной полости у пациентов с высокой стадией опухоли или положительными хирургическими краями».
Подытоживая приведенные данные, проф. В. Б. Матвеев отметил: «Мы можем быть более точными в подборе тактики ведения пациента, учитывая данные генетического исследования и патоморфологического заключения».
Хирургическое лечение
«Несколько лет назад мы с академиком И. С. Стилиди были в IRCAD, где Жан Мареско показывал нам системы создания дополненной интраоперационной реальности, – начал проф. В. Б. Матвеев – Тогда это было будущее, сейчас – уже настоящее».
Результаты интраопеационного использования трехмерного наведения с дополненной реальностью для выполнения резекции сложных опухолей (PADUA≥ 10) почки опубликованы Porpiglia et al в журнале European Urology в 2020 году. На опыте лечения 91 пациента продемонстрирована точная интраоерационная идентификация очага и внутрипаренхиматозных структур, превосходящая возможности УЗИ. При интраоперационном применении трехмерного наведения чаще была выполнена полная энуклеация (62,5 % vs. 37,5 %) и реже имело место нарушение целостности ЧЛС (10,4 % vs. 45,5 %). «Я думаю, что дополненная реальность станет рутинной реальностью, – отметил проф. В. Б. Матвеев. – Она дополняет интраоперационный взгляд хирурга».
Особое внимание эксперт уделил развитию стереотаксических аблативных методик. В настоящее время они находят свое место и для лечения пациентов с опухолями T1b – у больных с неоперабельной опухолью, в том числе при лечении больных старшей возрастной группы, а также имеющих единственную почку. Такие выводы сделаны в статье Stereotactic Ablative Radiotherapy for ≥T1b Primary Renal Cell Carcinoma: A Report From the International Radiosurgery Oncology Consortium for Kidney (IROCK). В исследование было включено 95 пациентов. Медиана наблюдения составила 2,7 года. Средний возраст составил 76 лет, средний диаметр опухоли 4,9 см, и 81,1 % имели статус ECOG от 0 до 1 (или оценка общего состояния пациента по шкале Карновского ≥ 70 %). Канцер-специфическая, общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования составили 91, 69 и 64 % соответственно.
Как отмечено в работе, САЛТ продемонстрировала эффективность и умеренное влияние на функцию почек, и, по-видимому, является жизнеспособным вариантом лечения в этой популяции пациентов. «САЛТ уже изучается и в качестве методики цитореуктивной терапии в исследованиях CYTOSHRINK и SAMURAI», – отметил проф. В. Б. Матвеев.
В исследовании RAPPORT (NCT02855203) была проведена оценка безопасности и эффективности стерпотаксической лучевой терапии тела (SABR) в комбинации с пембролизумабом, эти данные были представлены Shankar Siva at el в 2021 году на Genitourinary Cancers Symposium.
«В сравнении с исследованием KEYNOTE-427, где пембролизумаб использовался в качестве монотерапии, мы видим практически двукратное увеличение всех вариантов ответа», – подчеркнул эксперт.
Медиана выживаемости без прогрессирования составила 15,6 мес., медиана ОВ и длительности ответа не достигнуты, отсутствие местной прогрессии отмечено у 92 % больных при наблюдении 2 года. Профессор подчеркнул, что в исследуемой когорте у пациентов наблюдались солитарные метастазы различных локализаций, в контексте чего полученные результаты действительно обнадеживают.
Лекарственная терапия
В текущем году на ежегодном конгрессе ASCO был представлен доклад о результатах 2-й фазы исследования неоадъювантной терапии акситинибом у пациентов с венозной инвазией: «ASCO GU 2021: NAXIVA: A Phase II Neoadjuvant Study of Axitinib for Reducing Extent of Venous Tumor Thrombus in Clear Cell Renal Cell Cancer with Venous Invasion». В исследовании 21 пациент с венозным тромбом получали неоадъювантную терапию акситинибом. В 31 % случаев зафиксирован объективный ответ, в 41 % отмечено уменьшение объема вмешательства за счет сокращения тромба. Другими выводами протокола стало отсутствие увеличения частоты периоперационных осложнений и отсутствие клинически значимого увеличения тромба у больных, не ответивших на терапию.
«Имеет ли такой подход клиническое применение – большой вопрос, – подчеркнул проф. В. Б. Матвеев. – По собственному опыту можем сказать, что после проведения лекарственной терапии сложнее выполнять операцию».
Проф. В. Б. Матвеев отметил исследование KEYNOTE-564, в рамках которого изучалась возможность применения пембролизумаба в адъювантном режиме. В исследование вошли пациенты высокого риска, к которым были отнесены больные с pT2 и низкодифференцированным вариантом рака почки или саркоматоидным компонентом, а также пациенты с pT3-pT4 вне зависимости от дифференцировки опухолевых клеток и пациенты с метастазами в лимфатические узлы. Кроме того, в исследование была включена особая категория пациентов – больные с полностью резицированными солитарными метастазами. «Продемонстрировано достоверное увеличение выживаемости без рецидива со снижением риска рецидива на 32 %, – отметил эксперт в докладе. – В отношении общей выживаемости пока что эти различия выражены незначительно, но думаю, что со временем они станут более очевидными».
Проф. В. Б. Матвеев подчеркнул, что в сравнении с сунитинибом, который длительное время оставался единственным препаратом, показанным для применения в адъювантном режиме, пембролизумаб менее токсичен и позволяет провести полный курс терапии.
В текущем году обнародованы результаты применения белзутифана у пациентов со спорадическими опухолями почек. Годом ранее была показана эффективность булзутифана у пациентов с болезнью Гиппеля-Линдау, и в августе текущего года препарат получил одобрение для применения при отмеченной генетической болезни. Основанием для изучения препарата в когорте пациентов со спорадическими опухолями почки стала высокая распространенность мутаций в гене VHL. «Около 90 % больных спорадическим раком почки имеют дефект функции гена VHL, что приводит к активации HIF-2α, – пояснил проф. В. Б. Матвеев. – Белзутифан – мощный селективный ингибитор HIF-2α». Примечательно, что 62 % пациентов успели получить 3 и более линий терапии до включения в протокол исследования. Тем не менее, согласно обнародованным на Genitourinary Cancers Symposium данным, у 64 % больных отмечено уменьшение таргетных очагов, 25 % пациентов имели объективный ответ и в 71 % случаев длительность ответа превысила 6 месяцев.
«Думаю, что ингибиторы HIF-2α также поменяют реалии терапии пациентов с мПРК», – подытожил проф. В. Б. Матвеев.
Впрочем, все работы и данные, приведенные проф. В. Б. Матвеевым, уже сейчас меняют практику.
11.11.2021