Будет ли адьювант «убит молнией»? Приводим мнения и данные, озвученные мировыми лидерами на конгрессе ASCO-GU, а также правки, уже внесенные в рекомендации профессиональных сообществ.

«С 1973 года по настоящее время было проведено 17 рандомизированных контролируемых клинических исследований [в адьювантном режиме] с участием более 12 000 пациентов. Нулевое улучшение выживаемости. Нулевой выигрыш», – отметил на прошедшем только что ASCO-GU доктор Choueiri из Harvard Medical School, Boston, Massachusetts.

Однако в 2021 году FDA по результатам промежуточного результата KEYNOTE-564, на основании увеличения показателя DFS, все-таки одобрило пембролизумаб для применения в адьювантном режиме.

Доктор Pedro Barata в дискуссии отметил, что применение ингибиторов ангиогенеза в адьювантном режиме было затруднительно при многих солидных опухолях – несмотря на экспериментальные и биологические предпосылки, в адьювантном режиме это не давало преимуществ. Применение ингибиторов иммунных контрольных точек (атезолизумаб, ниволумаб+ипилимумаб) в адьювантном режиме также не оправдало ожиданий.

Поэтому длительное время в профессиональных рекомендациях не была закреплена возможность проведения адьювантной терапии. А единственным препаратом, локально одобренным для применения в адьюватном режиме (но только в США!), был сунитиниб, но возможность его назначения имелась не везде, а в рекомендациях подчеркивалась противоречивость данных.

Представленный на ASCO-GU промежуточный анализ KEYNOTE-564 сделан при медиане наблюдения 57,2 мес.: относительный риск смерти снизился на 38% (р=0.002), в абсолютных числах 4-летняя ОВ улучшилась на 5,2%. При этом нежелательные явления 3-4 степени зарегистрированы у 18,6% (1,2% в группе плацебо), смертей, связанных с лечением, не зафиксировано.

Лидеры и эксперты уверены: адьювантная терапия станет стандартом лечения уже в ближайшей редакции гайдлайнов мировых профессиональных ассоциаций.

Адьювант в рекомендациях

Станет стандартом или уже становится? В 2022 и 2023 году профессиональные ассоциации внесли правки, в актуальных версиях указано следующее:

EAU строго рекомендует обсудить с пациентом противоречивость данных РКИ и потенциальные риски токсичности применения иммунотерапии в адьювантном режиме и только после этого, с пометкой weak, дана рекомендация назначить пембролизумаб в течение 12-16 недель после хирургического лечения.

RUSSCO отмечает, что после радикального хирургического лечения, вне зависимости от стадии, адъювантная лекарственная и/или ЛТ не проводятся, поскольку не способствуют улучшению общей выживаемости. Однако отмечает, что пациентам, подвергнутым радикальному удалению первичной опухоли и метастазов, может быть рекомендована адъювантная иммунотерапия пембролизумабом в течение 1 года.

ESMO после 2021 года рекомендации не исправляло и отмечает, что адъювантный режим при ЗНО почки не определен. АОР и РосМинздрав придерживаются такого же мнения. AUA не определяет возможность проведения адьюватной терапии и в зависимости от факторов риска регламентирует объем и регулярность обследования пациентов.

NCCN определяет алгоритм в зависимости от стадии:

• II стадия: резекция почки или нефрэктомия (по радикальной программе), адъювантно пембролизумаб (4 grade, светлоклеточный тип±саркоматоидный компонент) или наблюдение.
• IIIстадия: резекция почки или нефрэктомия (по радикальной программе), при получении светлоклеточного варианта проведение адьюватной терапии пембролизумабом или наблюдение. Применение сунитиниба также возможно, но рекомендовано с меньшей степенью достоверности. При получении несветлоклеточного варианта NCCN рекомендует наблюдение или включение пациентов в клинические исследования.

В случае рецидивного заболевания или IV стадии NCCN позволяет провести широкий спектр опций и также указывает на возможностьметастазэктомии с полной резекцией заболевания с последующим адъювантным пембролизумабом в течение 1 года после нефрэктомии.

Таким образом, адьювантная терапия уже становится частью рутинной практики. По крайней мере, формально. Однако, когда и кому ее проводить, – мировое профессиональное сообщество пока не готово определиться.

Высокий риск в группе высокого риска

Фундаментальным аспектом адъювантного лечения является выявление пациентов с повышенным риском рецидива: «Как минимум половине пациентов не требуется адьювантная терапия и нам важно понимать, как выделять больного для проведения терапии», – отметил доктор Pedro Barata.

Разработано несколько моделей прогнозирования и стратификации риска послеоперационного рецидива.

SSIGN (STAGE, SIZE, GRADE, NECROSIS) включает в себя стадию T, состояние лимфоузлов после операции (pN1-2), размер опухоли (более или менее 5 см), степень ядерной атипии G, наличие очагов некроза.

Также может быть использована Система оценки Лейбовича.

Интегрированная прогностическая шкала, разработанная в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе (UISS), получила достаточно широкое распространение и упоминается в рекомендациях АОР. Включает в себя стадию по Т и по N, балл по Фурману, статус ECOG.

Также в практике активно применяется шкала MSKCC (TNM, размер опухоли, grade, наличие очагов некроза, васкулярная инвазия и клинические симптомы) и еще несколько менее известных шкал. Однако ни один из инструментов не позволяет точно выделить пациента, который получит преимущество от проведения адьюватной терапии.

Поэтому эксперты подчеркнули следующие вопросы, в которых предстоит разобраться:

• Как выбрать пациента?Что делать после прогрессии? Особенно остро этот вопрос стоит в контексте данных по применению атезолизумаба в комбинации с кабозантинибом (CONTACT-03): добавление PD-L1 ингибитора к TKI не превосходит монотерапию TKI и значительно увеличивает токсичность, в случае, если пациент получил терапию ингибиторами иммунных контрольных точек.
• Активен ли адьювантынй режим при других гистологических характеристиках опухоли?

Кроме того, не стоит сбрасывать со счетов и отсутствие преимуществ ниволумаба в адьювантном режиме (данные CheckMate 914 также представлены на ASCO-GU). Тем не менее, даже одно позитивное исследование с пока что еще промежуточными результатами запустило цепную реакцию. В ходе ASCO-GU были анонсированы протоколы, также изучающие возможность адьювантной терапии:

• RAMPART (изучается дурвалумаб и дурвалумаб+тремелимумаб);
• LITESPARK-022 (пембролизумаб и пембролизумаб+белзутифан);
• NCT06146777 (пембролизумаб).

Продолжаем следить за мировыми научными данными и, по всей видимости, все-таки ожидаем единогласного и повсеместного внесения правок в рекомендации.

Список литературы

Toni K. Choueiri, Piotr Tomczak, Se Hoon Park et al., Overall survival results from the phase 3 KEYNOTE-564 study of adjuvant pembrolizumab versus placebo for the treatment of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC).  DOI 10.1200/JCO.2024.42.4_suppl.LBA359

Choueiri T, Tomczak P, Park SH et al. Adjuvant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021;385:683-694.

Labaki C, Choueiri TK. Perioperative immunotherapy for renal cell carcinoma: looking beyond the data. Nat Rev Clin Oncol. 2023;20:65-66.

Cosso F, Roviello G, Nesi G, Shabani S, Spatafora P, Villari D, Catalano M. Adjuvant Therapy for Renal Cell Carcinoma: Hype or Hope? Int J Mol Sci. 2023 Feb 20;24(4):4243. doi: 10.3390/ijms24044243. PMID: 36835654; PMCID: PMC9959913.

A Study of Belzutifan (MK-6482) Plus Pembrolizumab (MK-3475) versus Placebo Plus Pembrolizumab in Participants with Clear Cell Renal Cell Carcinoma Post Nephrectomy (MK-6482-022). Available online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05239728 (accessed on 2 November 2022).

Berg, S.A.; McGregor, B.A. The Continuing Question of Adjuvant Therapy in Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Cancers 2022, 14, 6018. 

Allaf, M.; Kim, S.; Harshman, L.; McDermott, D.; Master, V.; Signoretti, S.; Cole, S.; Moon, H.; Adra, N.; Singer, E.; et al. PROSPER: Phase III RandOmized Study Comparing PERioperative nivolumab versus observation in patients with renal cell carcinoma (RCC) undergoing nephrectomy (ECOG-ACRIN EA8143). J. Clin. Oncol. 2021, 39, 15.

Motzer, R.; Russo, P.; Gruenwald, V.; Tomita, Y.; Zurawski, B.; Parikh, O.; Buti, S.; Barthelemy, P.; Goh, J.; Ye, D.; et al. Adjuvant nivolumab plus ipilimumab versus placebo for localised renal cell carcinoma after nephrectomy (CheckMate 914): A double-blind, randomised, phase 3 trial. Ann. Oncol. 2022, 33 (Suppl. 7), S808–S869.

Renner, A.; Rojas, C.; Walton-Diaz, A.; Burotto, M. Adjuvant therapy for renal cell carcinoma, finally a new standard? Front. Oncol. 2022, 12, 926661.

Pal, S.K.; Uzzo, R.; Karam, J.A.; Master, V.A.; Donskov, F.; Suarez, C.; Albiges, L.; Rini, B.; Tomita, Y.; Kann, A.G.; et al. Adjuvant atezolizumab versus placebo for patients with renal cell carcinoma at increased risk of recurrence following resection (IMmotion010): A multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2022, 400, 1103–1116.

Sumanta Kumar Pal, Laurence Albiges et al., Atezolizumab plus cabozantinib versus cabozantinib monotherapy for patients with renal cell carcinoma after progression with previous immune checkpoint inhibitor treatment (CONTACT-03): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial Published:June 05, 2023DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00922-4.

06.02.2024