«Для женщин c выявленными дефектами в генах BRCA существует несколько вариантов действий, включая профилактическую хирургию и усиленный скрининг, – говорит профессор Розалинда Илс (Rosalind Eeles) из Института исследования рака (Institute of Cancer Research) в Лондоне. – Для мужчин же одобренного плана по предотвращению ЗНО или прицельному скринингу пока нет».

Поломки в генах BRCA встречаются примерно у 1 из 400 человек [1]. И сами мутации могут быть герминальными, то есть унаследованными от родителей, и соматическими – приобретенными уже в течение жизни. И те и другие могут повлиять на ход течения болезни и быть мишенью для лекарственной терапии.

«Мутированные гены BRCA1/2 не являются самостоятельной причиной онкологического заболевания, но взаимодействуют с другими генами или молекулами, увеличивая риск онкологического заболевания», – отметил в ходе ESOU профессор M. Cookson из Университета Оклахомы (US).

Важно, что до трети пациентов с мКРРПЖ имеют мутации BRCA1/2, в то время как доля генетических нарушений в когорте здоровых мужчин и пациентов с локализованным или мГЧРПЖ ниже. «Герминальные мутации представлены почти у 12 % пациентов с мРПЖ, в то время как у пациентов с локРПЖ примерно у 5 %», – отметил профессор M. Cookson.

Чаще всего у пациентов с РПЖ обнаруживаются мутации именно генов репарации повреждений ДНК путем гомологичной рекомбинации (homologous recombination repair, HRR), наиболее распространенные и изученные из которых и есть BRCA1/2. Но также могут встречаться мутации в DK12, ATM, FANCD2, RAD51C и других. При отсутствии мутаций BRCA1/2 обеспечивают восстановление потенциально летальных двуцепочечных разрывов ДНК. Так как альтернативные пути неспособны полностью исключить накопление большого числа ошибок в первичной структуре ДНК, то в клетках с мутациями увеличивается геномная нестабильность, следствием чего и является повышенный риск развития ЗНО.

BRCAшные мужчины

Эксперты используют термин BRCAness, обозначающий совокупности особенностей BRCA-ассоциированных новообразований. Для пациентов с РПЖ наличие мутаций в генах BRCA1/2 связано с агрессивным фенотипом РПЖ: более высокой суммой баллов по шкале Глисона ≥8, формированием отдаленных метастазов и значительным снижением выживаемости на фоне стандартной терапии РПЖ. Так, E. Castro с соавторами отметили, что медиана общей выживаемости (ОВ) у пациентов без мутаций составила 12,9 года, в то время как у носителей мутаций – 8,1 года [2]. Схожие результаты были получены и в других, более поздних исследованиях.

Мутации в BRCA1/2 коррелируют с увеличением риска развития РПЖ: эксперт ESOU подчеркнул, что при наличии мутаций в генах BRCA1\2 риск развития РПЖ увеличивается в 2–6 раз, при этом риск РПЖ до 65 лет увеличивается почти в 9 раз при наличии мутации в BRCA2 [3].

В соответствии с этим EAU рекомендует мужчинам с наличием мутаций в BRCA2 начинать скрининг по ПСА гораздо раньше – с 40 лет (в то время как для остальных мужчин возрастным порогом остается черта 50 лет). В обновленной версии рекомендаций EAU также отмечено, что мутации в BRCA2 могут считаться независимым фактором плохого прогноза при локализованном заболевании.

В исследовании и IMPACT (IMPACT – Identification of Men with a genetic predisposition to ProstAte Cancer: Targeted screening in BRCA1/2 mutation carriers and control), промежуточные результаты которого опубликованы в European Urology в 2019 году, как раз подчеркнуто, что наличие мутации BRCA1\2 увеличивает риск раннего развития РПЖ и наличия агрессивных характеристик опухоли [4]. Эти данные получены в ходе 3-летнего скрининга, проведенного 527 мужчинам, среди которых были как мужчины с наличием мутаций в BRCA1\2, так и без. Всего же в протокол включено около 3000 мужчин, которые проходят генетическое тестирование и в течение трех лет находятся под наблюдением врачей, в случае увеличения ПСА до 3 нг/мл мужчинам предлагается пройти биопсию. Авторы исследования отмечают, что уже сейчас можно уверенно говорить о необходимости более раннего и детализированного скрининга за пациентами с мутациями HRR.

Позиция о необходимости более раннего и прицельного скрининга носителям мутаций так отражена в рекомендациях NCCN, AUA и ряде консенсусных мнений c 2017 года. Но, как отметил эксперт ESOU, показания для тестирования с целью выявления герминальных мутаций расширяются. По словам спикера, кандидатами могут быть:

– все пациенты с мРПЖ (как первичные, так и с мКРРПЖ);

– пациенты с протоковым РПЖ;

– молодые пациенты;

– все пациенты при известной семейной истории ЗНО, ассоциированных с генетическим компонентом, и также все с отягощенным семейным онкологическим анамнезом;

– при наличии соматических мутаций, свидетельствующих о возможном наличии герминальных мутаций (например, при выявлении соматических мутаций BRCA2, BRCA1, ATM, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2).

Патогенетическое лечение

Изучение сигнальных путей, связанных с BRCA1 и BRCA2, привело к разработке ингибиторов PARP (poly(ADP-ribose) polymerase). Уже сейчас для FDA одобрено два препарата этого класса для применения при РПЖ – олапариб и рукапариб. Механизм действия препаратов эксперты называют «синтетической летальностью»: ингибиторы PARP блокируют механизмы восстановления однонитевых разрывов ДКН, что приводит к накоплению двунитевых разрывов и как следствие – селективной гибели клеток, склонных к онкологическому перерождению.

В августе 2020 г. олапариб был одобрен в России в качестве монотерапии мКРРПЖ с герминальными или соматическими мутациями генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, после прогрессирования на фоне терапии новыми гормональными препаратами. Однако, несмотря на рекомендации раннего генетического тестирования, существующее лечение пока что предназначено только для оказания помощи сильно предлеченным пациентам с мКРРПЖ.

Ключевое исследование в отношении олапариба – ProFound, что в переводе с английского означает «основательное», «глубинное» и «мудрое». Результаты данного протокола получили хорошее освещение в мировом профессиональном пространстве, и в ходе секций ASCO-GU протокол был назван действительно мудрым. В исследовании приняли участие 387 пациентов, которых в зависимости от типа выявленных мутаций распределили в две когорты. В когорту A включили 245 больных с альтерациями в генах BRCA1, BRCA2 или ATM, в когорту B – 142 пациентов с наличием 1 альтерации в других генах HRR (BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D или RAD54L). В зависимости от назначенного лечения больных рандомизировали в две группы в соотношении 2:1. Пациенты первой группы получали олапариб 300 мг 2 раза в сутки (162 больных когорты A и 94 больных когорты B), пациентам 2-й группы по усмотрению лечащего врача назначали или энзалутамид 160 мг/сут., или абиратерон 1000 мг/сут. + преднизолон 5 мг 2 раза в сутки. Объективный ответ на терапию зарегистрировали у 33 % пациентов 1-й группы и у 2 % больных 2-й группы. Медиана ОВ была также выше у пациентов 1-й группы: 18,5 мес. против 15,1 мес.

На ASCO-GU профессор Peter Nelson попытался ответить на вопрос: меняют ли ингибиторы PARP подходы к лечению радикально или же их введение в практику меняет подходы более глубинно и не столь заметно? Основным аргументом в пользу мнения о том, что ингибиторы PARP радикально не меняют практику, эксперт назвал следующее: «Препараты все равно не излечивают пациента». Аналогичное мнение также высказали эксперты ESOU, отметив, что для получения преимущества в выживаемости в 3–4 месяца пациенту приходится значительно страдать от нежелательных явлений предлагаемого лечения.

Как отметил профессор Peter Nelson, у ряда пациентов наблюдается слишком короткий ответ на терапию. Кроме того, эксперт заметил, что, основываясь на данных об эффективности данного лечения у пациенток с РМЖ или гинекологическими ЗНО, ожидания в отношении ингибиторов PARP при РПЖ были более оптимистичными. Предполагается, что по-настоящему тектонический сдвиг произойдет при комбинации применения ингибиторов PARP c ингибиторами андрогенового рецептора. В экспериментальных моделях показана синергичность взаимодействия препаратов данных групп, и в клинических исследованиях I–II фаз, одно из которых также было представлено на ASCO-GU, безопасность применения комбинированных схем. Кроме того, мировое сообщество разбирается с протоколами генетического тестирования, необходимого для начала терапии. Как было отмечено на ASCO-GU, подходящим может быть и исследование циркулирующей ДНК [6], что с практической точки зрения должно быть более простым в применении. С другой стороны, Peter Nelson в своем выступлении продемонстрировал неоднозначный случай подтвержденной мутации по данным исследования циркулирующей ДНК, который не позволял однозначно говорить о необходимости назначения PARP-ингибитора. Эксперт отметил, что многие изменения в циркулирующей ДНК могут быть связаны с клональным гематопоэзом, что затрудняет интерпретацию исследования, вследствие чего требуется дополнительный контроль лейкоцитов.

В ожидании поистине тектонического сдвига в лечении РПЖ эксперты ASCO-GU и ESOU рекомендовали отрабатывать логистику и протоколы генетического тестирования, практическое применение которых неизменно связано со сложностями забора материала и дальнейшие интерпретации.

ЛИТЕРАТУРА:

1. https://www.nhs.uk/conditions/predictive-genetic-tests-cancer/
2. (по Uhr, Glick et al Biomarkers and management of prostate cancer, Canadian J of Urol 2020)
3. https://www.europeanurology.com/article/S0302-2838(19)30668-2/fulltext
4. https://www.urotoday.com/conference-highlights/asco-gu-2021/prostate-cancer/127899-asco-gu-2021-rucaparib-plus-enzalutamide-in-patients-pts-with-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer-mcrpc-pharmacokinetics-pk-and-safety-data-from-the-phase-ib-ramp-study.html
5. https://www.urotoday.com/conference-highlights/asco-gu-2021/prostate-cancer/127899-asco-gu-2021-rucaparib-plus-enzalutamide-in-patients-pts-with-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer-mcrpc-pharmacokinetics-pk-and-safety-data-from-the-phase-ib-ramp-study.html

19.02.2021