Максимум наших возможностей всегда меньше минимума наших потребностей – так звучит закон минимакса, сформулированный В. Магизеном. И он в полной мере отражает обстоятельства лечения пациентов с первично-множественным ЗНО.
Каждый десятый – множественный
В 1921 году Owen LJ. впервые поднял вопрос о наличии первично-множественных ЗНО (ПМЗНО). В статье Multiple malignant neoplasms (опубликована в JAMA) автор отмечает, что из 3000 новообразований 4,7 % были первично-множественными. По данным современных регистров и эпидемиологических исследований, частота ПМЗНО колеблется в пределах 2–17 %. В России, по данным регистра 2021 года (под ред. А. Д. Каприна) выявлено более 58 тыс. ПМЗНО, что составляет около 10 % всех первичных новообразований.
Приводя эти данные, Валерий Иванович Широкорад отмечает, что распространенность ПМЗНО нарастает и это является естественным и ожидаемым трендом, связанным как с клиническими, так и с терминологическими аспектами. Однако, как подчеркнул эксперт, в мировом профессиональном сообществе до сих пор не достигнут консенсус по поводу критериев первичной множественности ЗНО. Наиболее часто используются критерии SEER Program или IACR/IARC. При этом критерии SEER учитывают гистологию, локализацию и множественность в пределах одного органа. Критерии IACR/IARC более строги: множественные опухоли в пределах одного органа считаются единой опухолью вне зависимости от времени появления, если только они не имеют различное гистологическое строение. Критерии SEER рекомендуют использовать 2-месячный интервал для дифференцировки синхронных и метахронных опухолей, IARC использует период в 6 месяцев. Критерии SEER в основном используются в США, в то время как глобально научное сообщество чаще придерживается критериев IACR.
В. И. Широкорад обращает внимание, что вопрос первичной множественности ЗНО среди онкоурологических пациентов часто недооценен. Так, более четверти всех пациентов (мужчин) с ЗНО – это больные с онкоурологической патологией, более 13 % пациентов обоего пола с ЗНО – это пациенты с онкоурологической патологией. По опыту, накопленному В. И. Широкорадом, одна шестая часть пациентов с онкоурологическими ЗНО имеют первично-множественные опухоли (всего эксперт приводит данные по 1508 пациентам с ПМЗНО, одно из которого затрагивает мочеполовую или мужскую репродуктивную систему).
В 2018 году патологи Великобритании и Ирландии опубликовали крупную работу Prevalence and clonality of synchronous primary carcinomas in the bladder and prostate. Эксперты отметили, что случайная аденокарцинома часто обнаруживается при исследовании образцов после радикальной циспростатэктомии у пациентов с РМП. Авторы публикации подчеркивают, что секвенирование всего экзома на сопоставленных образцах РПЖ и РМП выявило бесспорно независимое клональное происхождение синхронных опухолей. «Поражение ПЖ и МП у каждого пациента демонстрировали отличительные геномные аномалии, и в значительной степени несвязанные мутационные сигнатуры однонуклеотидных вариаций указывают на разрозненные мутационные процессы, лежащие в основе онкогенеза ПЖ и МП», – пишут Ying Jing с соавторами в указанной статье.
Наследственные ПМЗНО
Каждый онкоуролог в своей практике хотя бы единожды сталкивался с пациентом с ПМЗНО. При пристальном внимании таких больных окажется много больше. Юлия Владимировна Анжиганова обращает внимание, что по ее собственным наблюдениям у женщин с BRCA-ассоциированными ЗНО практически в трети случаев обнаруживается вторая опухоль.
«В большинстве случаев ПМЗНО связаны с аутосомно-доминантными генетическими синдромами, которые проявляются после наступления репродуктивного периода, что позволяет легко передаваться по наследству», – отметила Ирина Анатольевна Демидова. Однако она обратила внимание, что абсолютно неверным будет утверждение о том что все ПМЗНО – наследственные: «Лишь у 30 % с множественными неоплазиями будут выявлены наследственные опухолевые синдромы», – сказала она.
Ирина Анатольевна отметила, что генетическое тестирование в принципе может ответить на все вопросы, связанные с дифференциальным диагнозом ПМЗНО. Однако неясно, как это повлияет на клиническую практику, в связи с чем определение клональных истоков имеющихся образований не является рутинной практикой нигде в мире. «Кроме того, выявление мутаций не говорит точно о прогнозе и не позволяет вести профилактические меры», – продолжает И. А. Демидова.
Не менее 1 % здоровых людей являются носителями патогенных мутаций, многократно повышающих риск развития ЗНО, а наследственные синдромы встречаются в 5–10 % всех случаев онкологических заболеваний. Однако о чем онкоурологу важно быть осведомленным, так это о BRCA-ассоциированных опухолях (до 15 % РПЖ обусловлены наследственными мутациями в генах гомологичной рекомбинации, более 70 % из них – в BRCA2) и синдроме Линча (частота ВМП, РМП и РПЖ может достигать 30–65 %)
Эксперты единогласно подчеркнули необходимость консультирования всех пациентов с ПМЗНО с генетиком, обратив внимание, что в большинстве случаев все-таки стратегия лечения не будет подчинена тем или иным алгоритмам.
Минимас в диагностике
Ольга Валентиновна Мухортова обратила внимание на сложности, связанные диагностикой ПМЗНО. По словам эксперта, ПЭТ/КТ позволяет оптимизировать лечение, однако при МПЗНО дифференциальная диагностика генеза метастазов в большинстве случаев остается невозможной. Основной целью остается оценка распространенности опухолевого процесса и его агрессивности (при оценке эффективности лечения).
«Выполнение ПЭТ/КТ при ПМЗНО всегда персонифицированное, никаких регламентов нет и всегда приходится учитывать множественные факторы», – говорит Ольга Валентиновна, обращаясь к словам Аристотеля о том что Мир – это не сумма его отдельных частей.
Тонкости персонифицированного выбора О. В. Мухортова проводит на примере 18F-фтордезоксиглюкоза (ФДГ). Этот препарат позволяет оценить гликолиз. Однако при нарушении углеводного обмена у онкологических пациентов возможны ложноположительные и ложноотрицательные результаты. Кроме того, препарат нетуморотропный и интенсивно накапливается во всех тканях с высоким уровнем гликолиза (работающие мышцы, головной мозг, очаги воспаления и инфекция). В некоторых злокачественных опухолях 18F-фтордезоксиглюкоза (ФДГ) накапливается плохо из-за низкого уровня гликолиза.
И хотя большинство опухолей, с которыми имеют дело онкоурологи, могут быть выявлены с помощью указанного препарата, имеется ряд гистологических типов, слабо или нерегулярно накапливающих указанный препарат, и в числе таких – ацинарные аденокарциномы ПЖ и светлоклеточные раки.
Явление нерегулярного накапливания эксперт рассматривает на примере двух пациентов с, казалось бы, одинаковыми опухолями: «Мы думаем, что в этом кроется ответ на один из вопросов о дифференциальной диагностике между ПМЗНО и мультифокальными и иными формами – рак может быть метаболически разный даже при одинаковом гистологическом строении», – отметила эксперт.
Также эксперт обратила внимание на возможности применения 18F(68Ga)-ПСМА: «Гиперэкспрессия ПСМА наблюдается не только при РПЖ, но и при новообразованиях почек, желудка, толстой кишки и молочной железы», – подчеркивает эксперт. В статье Nonprostatic diseases on PSMA PET imaging: a spectrum of benign and malignant findings с дидактической целью дано ревью внепростатических находок, сделанных с помощью ПЭТ-ПСМА – в открытом доступе даны описания по 25 клиническим случаям как злокачественных, так и доброкачественных новообразований.
Эксперт рекомендовала к прочтению и статью Role PSMA ligands Imaging in Renal Cell Carcinoma management: current status and future perspectives – она находится в открытом доступе и описывает перспективы применения ПСМА для диагностики новообразований почки.
На примерах из собственной практики эксперт продемонстрировала возможности и ограничения современной диагностики ПМЗНО.
По итогам дискуссии эксперты не сформулировали никакой резолюции и не привели практику к общему знаменателю. Максимум наших возможностей так и остается меньше минимума наших потребностей. Детализированные данные по эпидемиологии, особенности генетического тестирования и диагностики, а также клинические примеры – в видеозаписи.
25.01.2023