Выполнять ли повторную ТУР: почему те, кто хорошо делают свое дело, обязаны делать его повторно?

«Трансуретральная резекция мочевого пузыря — гротескная процедура», — считает J. Catto. И основания для этого имеются. Так, H. Engiltbersson и соавт. с помощью технологии CellSearch оценили уровень опухолевых клеток в магистральном (нижняя полая вена) и периферическом кровотоке предоперационно и в ходе выполнения трансуретральной резекции (ТУР) опухоли мочевого пузыря. Данные по циркулирующим клеткам были доступны в отношении 16 пациентов. В 6 из 7 позитивных в отношении опухолевых клеток образцов из нижней полой вены количество циркулирующих опухолевых клеток было увеличено интраоперационно; аналогичные результаты получены в образцах из периферической вены (Engiltbersson H. еt al., J Urol, 2015). «Наши результаты подтверждают, что в ходе ТУР опухолевые клетки могут быть высвобождены в кровоток, хотя в настоящее время неясно, увеличит ли это риск метастазирования», — отмечают авторы работы.

Выполнять ли повторную ТУР (реТУР), если процедура и впрямь гротескна? «И почему те, кто хорошо делают свое дело, обязаны делать его повторно?» — задается вопросом P. Gontero.

Помимо общеизвестных фактов, что реТУР довольно часто выявляет остаточную опухоль, в том числе мышечно-инвазивный вариант, что является основанием для изменения тактики, существуют и другие обоснования для ее проведения. Определение группы риска по CUETO и EORTC — стандарт обследования и лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Эти же рекомендации вследствие высокого риска рецидивирования (38 % в течение 1 года и 62 % в течение 5 лет) и прогрессирования (соответственно 5 % и 17 %) подразумевают выполнение реТУР во всех случаях инвазии в подслизистый слой, а также при не полностью выполненной первичной ТУР или отсутствии мышечного слоя в препарате (Babjuk M., 2019). Но, несмотря на развитие хирургических технологий и методов визуализации, частота наличия резидуальной опухоли при реТУР до сих пор может достигать 50 %, а для четверти пациентов реТУР — обязательна, учитывая именно такую частоту наличия резидуальной опухоли при выполнении ТУР «опытными руками» (Naselli A. еt al., Eur Urol Focus, 2018).

Эксперты обращают внимание на генетическое разнообразие опухолей при первичной и повторной резекции и, как результат, — различную чувствительность к химиотерапии при отсутствии или наличии резидуальной опухоли на реТУР (Fritsche H.-M. et al., Eur Urol, 2018).

P. Gontero не согласился с необходимостью реТУР во всех случаях немышечно-инвазивного рака высокого риска. Так, пациенту с pT1G3 при наличии мышечного слоя и полностью резецированной опухоли, по мнению эксперта, необходимо лечение, а не реТУР. А данные о наличии резидуальной опухоли в 25 % случаев даже после проведения ТУР «опытными руками» (Naselli A. et al., Eur Urol Focus, 2018) — подтверждение необходимости начала БЦЖ-терапии, способной элиминировать резидуальную ткань. Не выживаемость больных, а недооценка распространенности опухоли является главным основанием для реТУР. Риск гипостадирования может быть завышен и составлять около 1–4 % (Cumberback M.G.K. et al., Eur Urol, 2018).

В исследовании J.P. Sfakianos показал, что у 3/4 больных с опухолями G3, у 40 % со стадией T1 и у 60 % — с сопутствующей карциномой in situ частота рецидивирования составила менее 50 % (Sfakianos J.P. et al., J Urol, 2014). При этом 9 из 10 больных была выполнена реТУР— нужна ли она была большинству из них? Кроме того, реТУР (при наличии мышечного слоя в препарате) не снижает вероятности прогрессирования —HR 1,2, в отличие от ситуации с отсутствием мышечного слоя — HR 0,46, p=0,06 (Gontero P. et al., BJU Int, 2015). Авторы цитируемого исследования отмечают, что при наличии мышечного слоя в препарате первичной ТУР повторная процедура не улучшает исход ни по одному из показателей — в том числе по раковоспецифичной выживаемости.

Аргумент сторонников реТУР, касающийся изменения тактики лечения, был опровергнут H. Herr (BJU Int, 2006): 100 % пациентов, которым была выполнена реТУР, получили БЦЖ-терапию, несмотря на изменение стадии (чаще всего с Та на Т1 — в 76 %).

A. Kamat подчеркнул важность первичной ТУР, что соответствует сказанному и M. Burger, и P. Gontero. По его данным, резидуальная опухоль встречалась в среднем в 40 % при выполнении операции в «белом свете» и более чем в два раза реже — при использовании фотодинамической диагностики (Kamat A. et al., 2011). При этом ТУР мочевого пузыря зачастую считается «операцией резидентов». Недавно разработан чек-лист, в котором есть такие пункты, как «визуально полноценная резекция» и «визуализация мышечного слоя в основании зоны резекции» (Anderson C. et al., J Urol, 2016).

Эксперты отметили: следующий шаг развития в данном направлении — определение вариантов лечения пациентов, не ответивших на БЦЖ-терапию или у которых развилось прогрессирование после ее проведения. Пембролизумаб (Keynote-057), атезолизумаб (S1605), ниволумаб (СА209-9UT), ALT-803 — неполный список препаратов, потенциально претендующих на изменение парадигмы лечения кандидатов для цистэктомии.

Выполнять ли циторедуктивную нефрэктомию пациентам с метастатическим раком почки?

На этот вопрос до начала дискуссии положительно (при разных ограничениях) ответили 85 % специалистов, из них 40 % выполнили бы нефрэктомию больным с благоприятным прогнозом, около 10 % — большинству пациентов; более трети врачей при принятии решения ориентировались бы по количеству метастатических очагов.

Действительно, исторически циторедуктивная нефрэктомия (црНЭ) показала свою эффективность в так называемую «цитокиновую» эру, улучшив показатели выживаемости в сочетании с системной терапией по сравнению только с последней (Flanagan et al., NEJM, 2001; Mickisch et al., Lancet, 2001). Более того, и сегодня в ретроспективных исследованиях показано улучшение выживаемости большинства больных при выполнении циторедуктивной нефрэктомии (Uprety et al., Anticancer Res, 2018). Однако озвученные недавно результаты проспективных исследований несколько изменили отношение к операции.

Около 20 лет назад специалисты пытались стратифицировать пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР). Так, Ljungberg и соавт. разделили больных по трем критериям — удовлетворительное общее состояние пациента (PS, performance status), наличие метастазов, ограниченных одним органом, и нормальный уровень кальция (Scand J Urol, 2000). Однако наибольшую популярность получили прогностические модели MSKCC для иммунотерапии и IMDC — для таргетной терапии (Motzer et al.).

Как отметил M. Staehler, даже после внедрения критериев стратификации пациентов на группы прогноза ранние работы показали преимущество комбинации «циторедуктивная нефрэктомия + сунитиниб» (1020 пациентов) перед только сунитинибом (n=146): медиана общей выживаемости составила соответственно 19,0 и 11,1 мес (Sziczlyk C. et al., ASCO 2008, #5124). CARMENA и SURTIME не так однозначны в выводах. Но есть данные из реальной практики, которые тоже нельзя сбрасывать со счетов: медиана общей выживаемости возрастает в 3 раза, если назначению ингибиторов тирозинкиназы предшествует циторедуктивная нефрэктомия — с 8,3 до 27,6 мес, а при выполнении метастазэктомии — с 12,9 (только црНЭ) до 46,4 мес (црНЭ + метастазэктомия) (Staehler et al., in press). Кроме того, Battle и соавт. представляют данные опроса пациентов с мПКР: 75 % из всех опрошенных и 85 % из получающих системное лечение хотели бы, чтобы им удалили первичный опухолевый очаг (Battle et al., Kidney Cancer, 2019, in press).

Однако, по мнению A. Bex, основная проблема нефрэктомии — это отдаление времени до начала системной терапии: у 28 пациентов, которым такая последовательность была проведена, среднее время до начала системного лечения составило 14 мес (Bex A. et al., J Clin Oncol, 2016). Более того, столько же составил интервал до начала таргетной терапии во 2 фазе исследования с оценкой эффективности активного наблюдения среди пациентов с мПКР— 14,9 мес при медиане выживаемости без прогрессирования 9,4 мес! При этом 75 % относились к промежуточной группе прогноза, а 48 % имели два и более метастатических очага (Rini et al., Lancet Oncol, 2016). Критерии IMDC значительно изменили распределение пациентов в отношении прогноза и показали, что больные, ранее относившиеся к группе хорошего прогноза, перераспределены в другие группы и, соответственно, имеют другие прогностические показатели выживаемости (Heng et al., ASCO, 2014). Согласно этим критериям, пациенты промежуточной группы, получившие только сунитиниб, имели медиану общей выживаемости 23,4 мес, а црНЭ + сунитиниб — 19 мес (p=0,92) (Mejean A. еt al., ASCO, 2018). Отдельный анализ небольшой группы пациентов, получавших сунитиниб и впоследствии перенесших нефрэктомию (n=38,17 %), показал, что у трети из них возможно повторное назначение сунитиниба (Mejean A. et al., ASCO, 2018), а отсроченная нефрэктомия по симптоматическим показаниям не хуже в плане безопасности и онкологической эффективности (Bex A. et al., JAMA Oncol, 2018).

В настоящее время около 35–45 % больных получают циторедуктивную нефрэктомию. Ее потенциальные преимущества — паллиативное и симптоматическое улучшение, устранение источника цитокинов, способствующих развитию кахексии, источника факторов роста для прогрессирования заболевания. Недостатки же показаны в упомянутых выше проспективных исследованиях. Так, CARMENA, стартовавшее в 2009 г., не достигло конечной точки и было закрыто в 2017 г. в связи с плохим набором пациентов —рандомизировано 450 пациентов вместо планировавшихся 550. Проблемы набора видны и в группах: в группе нефрэктомии 7 % пациентов она не была выполнена, а 17 % не получили сунитиниб; в группе монотерапии сунитинибом 5 % пациентов не получили препарат, зато 17 % была выполнена нефрэктомия. Кроме того, более 40 % пациентов, включенных в исследование CARMENA, относились к группе плохого прогноза, что изначально компрометирует результат их лечения. В исследовании SURTIME тоже не обошлось без подводных камней: 88 % пациентов были отнесены к промежуточной группе прогноза, а 18 % были исключены до начала лечения.

В стандарты лечения мПКР уже включены ингибиторы иммунных контрольных точек, и при широком распространении нового вида терапии значение циторедуктивной нефрэктомии может оказаться совершенно непредсказуемым.

Пора ли системную биопсию «отправлять на музейную полку», и что делать, если показания для биопсии вроде бы есть, но мпМРТ не говорит о ее целесообразности?

С 2019 г. EAU, EANM (European Association of Nuclear Medicine), ESTRO (European Society of Radiotherapy and Oncology), ESUR (European Society of Urogenital Radiology) и SIOG (International Society of Geriatric Oncology) рекомендуют проводить мультипараметрическую магнитно-резонансную томографию (мпМРТ) перед биопсией.

Еще в 2018 г. мпМРТ была лишь одной из возможных опций определения необходимости выполнения первичной биопсии простаты наряду с калькуляторами риска и одним из тестов (PHI, 4K-score, PCA3 и других). После публикации результатов PROMIS (Lancet, 2017), PRECISION (NEJM, 2018), MRI-first (Lancet Oncol, 2018) и 4M-trial (Eur Urol, 2018) проведение мпМРТ до биопсии — обязательное условие всех отмеченных выше рекомендаций.

«Но что делать, если в принципе показания для биопсии есть, но мпМРТ не говорит о целесообразности ее выполнения? И не пора ли системную биопсию «отправлять на музейную полку»? — задаются вопросом O. Rouvier, I. Schoots и N. Mottet.

На конгрессе EAU против биопсии пациенту 65 лет с ПСА 5 нг/мл и PI-RADSv2=3 проголосовали 2/3 участников и еще больше (86 %) не стали бы выполнять только таргетную биопсию. При этом ровно половина респондентов рутинно выполняет мпМРТ перед первичной биопсией простаты. Повторный вопрос, но уже с измененным вводным условием — ПСА 11 нг/мл — показал противоположный результат: 86 % проголосовали за выполнение биопсии даже при PI-RADSv2=2. Получается, что, несмотря на изменившиеся рекомендации, основное значение по-прежнему имеют «классические» маркеры?

Положение об отсутствии необходимости выполнения биопсии простаты при негативной мпМРТ поддержала C. Moore. В ее сообщении прозвучали данные о 5-кратно возрастающем риске смерти от рака предстательной железы при наличии экстракапсулярной экстензии (Bil-Axelsson A. et al., NEJM, 2018) и 10-кратном — при сумме Глисона >8. Эти опухоли четко видны на мпМРТ, и именно они больше всего влияют на выживаемость.

Исследования дали много информации, однако роль мпМРТ неоднозначна. Так, четверти пациентов с негативной мпМРТ выполнялась стандартная биопсия, из них частота выявления рака простаты составила 19 % (5 из 26), и ни в одном случае не был выявлен клинически значимый процесс (Porpiglia F. et al., Eur Urol, 2019). К аналогичным выводам пришли O. Rouviere и соавт.: частота выявления опухолей c группой ISUP 2 и ISUP 1 одинакова при выполнении стандартной системной (соответственно 30 % и 20 %) и таргетной биопсии (32 % и 6 %), что позволяет избежать 14 % ненужных биопсий (Lancet Oncol, 2019). У M. Van der Leest и соавт. эта цифра возрастает до 49 % в исследовании 4M-trial (Eur Urol, 2018). Но в то же время сохраняется и разброс в частоте невыявления рака, в том числе и клинически значимого: от 0 % (Porpiglia F. et al., Eur Urol, 2019) до 27 % (PROMIS, Lancet Oncol, 2017) и, что еще более значимо, рака высокого риска (группа ISUP 3) — 3–4 % (MRI-first, Eur Urol, 2018).

Важно помнить о том, что выполнение биопсии связано с нарушением качества жизни: 44 % пациентов отмечают болевые ощущения в течение месяца после биопсии, 20 % — повышение температуры тела, большинство — примесь крови в моче, стуле или эякуляте. Каждый десятый мужчина обращается за медицинской помощью, а 1,3 % — госпитализируются (Rosario et al., BMJ, 2012). «Что делать мужчинам с негативной мпМРТ? Продолжать наблюдаться!» — считает C. Moore. В недавнем исследовании из 1255 пациентов с отсутствием очагов на мпМРТ 5 % имели клинически значимый рак предстательной железы в течение 5 лет (Panebianko V., Eur Urol, 2018).

Оппонентом выступила S. Carlsson. И первый аргумент — разнородность заключений по PI-RADS даже в центрах высочайшего уровня: частота расхождения среди 9 экспертов-радиологов Стэнфорда достигала 20 % (Sonn G.A. et al., Eur Urol Focus, 2017). Схожая тенденция отмечается и при оценке размеров очагов (Schoots I. еt al., Eur Urol, 2015).

Второй проблемой является достаточно большая частота ложно-позитивного определения очагов как PI-RADS 3/5 и 4/5: специфичность, по данным разных авторов, колеблется от 11 до 95 % (Mottet N. et al., Eur Urol, 2017). Кроме того, негативная предиктивная ценность мпМРТ для клинически значимого рака простаты составляет 88 %, по данным метаанализа (Moldovan P.C. et al., Eur Urol, 2017), и 76 % — по данным исследования PROMIS (Ahmed H. et al., Lancet, 2017).

«То есть при невыполнении биопсии в случае негативной мпМРТ почти каждый четвертый (24 %) будет иметь клинически значимый рак предстательной железы. Как быть с этими пациентами?» — спрашивает докладчик. Да, мпМРТ повышает частоту выявления клинически значимого рака, уменьшает гипердиагностику, но многие значимые опухоли будут пропущены, если ориентироваться только на мпМРТ (Kasivisvanathan V. еt al., NEJM, 2018). Участники дискуссии подчеркнули, что выявление крибриформного и интрадуктального компонентов, а также третичного грейда может ухудшить прогноз, несмотря на заключение мпМРТ.

O.Rouviere подытожил дискуссию, отметив, что диагностика может быть комбинированной (биопсия проводится в любом случае, но в случае позитивной мпМРТ— системная и таргетная, а при негативном исследовании — только системная) или акцентированной именно на мпМРТ (биопсия проводится только при подозрении на клинически значимые очаги).

Рассчитывать на прояснение, по какому же пути диагностики идти, можно в связи с данными уже упомянутых исследований MRI-first и 4M-trial, а также метаанализа Cochrane Database (Droost F.J.H. еt al., in press). И эти прояснения в какой-то степени получены. Во всех работах таргетная биопсия в 6–8 %, системная — в 4–5 % случаев выявляла клинически значимый рак; средняя общая частота выявления рака составила 30 %. Кроме того, D.J. Byrk и соавт. (Urology, 2017), выполняя таргетную и системную биопсию, выявляли в дополнение к первой от 81 % (на контралатеральной стороне) до 96 % опухолей c группой ISUP >2. Все упомянутые работы говорят о необходимости выполнения системной биопсии, а при негативной мпМРТ ее роль еще значительнее. В текущем году для пациентов, которым ранее не проводилась биопсия, EAU дает следующие рекомендации:

1. При положительном результате мпМРТ (PI-RADS ≥3) следует выполнять таргетную биопсию наряду с системной биопсией простаты.
2. При отрицательном результате мпМРТ (PI-RADS ≤2) и при низкой вероятности наличия рака предстательной железы с клинической точки зрения возможно отказаться от выполнения биопсии простаты в случае согласия пациента, что говорит о необходимости выполнения системной биопсии в большинстве случаев.

ИСТОЧНИК: «Урология сегодня» №2–3 2019 (57) | www.urotoday.ru

26.09.2019