Андроген-депривационная терапия гормонально-чувствительного рака должна быть дополнена абиратероном или доцетакселом. Таков стандарт лечения, обновленный профессиональными ассоциациями после публикаций результатов исследований CHAARTED, STAMPEDE и LATITUDE. Cудя по данным, обнародованным в текущем году на ASCO-GU, в первой линии терапии гормонально-чувствительного рака предстательной железы может быть использован и энзалутамид [2].

В сравнении с химиотерапией применение абиратерона или энзалутамида на любом этапе лечения позиционируется в научном сообществе как более мягкое и бережное. Вместе с тем широкое назначение этих препаратов эксперты связывают с увеличением распространенности приобретенной (связанной с лекарственной терапией) нейроэндокринной дифференцировки (treatment-emergent neuroendocrine prostate cancer) — фенотипа, не поддающегося стандартному лечению. По данным исследования Rahul Aggarwal, представленного в 2018 году на ASCO, у каждого пятого пациента с кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы при повторном проведении биопсии обнаруживается нейроэндокринная трансформация [3].
В исследовании же А. Aparicio и соавт. отмечено, что при посмертном исследовании метастатических очагов такая трансформация выявляется в каждом четвертом случае [4].

Рис. 1. Мелкоклеточный нейроэндокринный рак, развившийся при терапии (т-МКНР), диагностируется по микроскопической картине. В сравнении с аденокарциномой (слева), клетки т-МКНР (справа) меньше и теснее прилегают друг к другу в скоплениях.
Источник: Aggressive Prostate Cancer Subtype More Common Than Expected. Доступно https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2018/prostate-cancerneuroendocrine-more-common

В связи с этим эксперты ESMO поднимают вопрос предусмотрительного отношения к выбору терапии: бережное лечение подстегивает формирование летального фенотипа опухолевых клеток.

Андрогенная независимость

— Приобретенный нейроэндокринный фенотип кастрационно-рефрактерного рака простаты — это адаптивная реакция аденокарциномы на применение ингибиторов андрогенного пути, — отметила Himisha Beltran в лекции, прочитанной на конгрессе ESMO в 2018 году. — Намечен отчетливый тренд на увеличение распространенности данной формы заболевания.

Типично приобретенный нейроэндокринный фенотип характеризуется сниженной экспрессией андрогенных рецепторов или же их полным отсутствием [5]. Кроме того, имеет место быть появление мелкоклеточных форм рака или выявление маркеров нейроэндокринной дифференцировки [6]. В силу относительной новизны обсуждаемого явления до сих пор сохраняются разногласия в терминологии, отмечает эксперт. Кроме того, патологи выявляют и описывают новые подтипы отмеченного вида трансформации — они различаются по молекулярным и морфологическим характеристикам, могут отличаться генетическими альтерациями. Каждому подтипу характерно определенное клиническое течение.

В 2018 году на ESMO Himisha Beltran с соавторами представили постерный доклад, в котором ретроспективно проанализированы данные по 274 пациентам с кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы с приобретенной андрогенной независимостью и без нее [7]. В изучаемой когорте по данным биопсии метастатических очагов 36 пациентов имели мелкоклеточный рак простаты (small cell prostate cancer, SCPC) и 51 — аденокарциному простаты с нейро­эндокринной дифференцировкой (adeno­carcinoma with neuroendocrine differentiation, adeno-NE); у остальных пациентов была подтверждена кастрационно-рефрактерная аденокарцинома простаты (CRPC).

В группе пациентов с нейроэндокринным раком простаты (сюда вошли пациенты с SCPC и adeno-NE) на момент биопсии уровень ПСА был ниже в сравнении с группой CRPC (медиана 1,18 vs 38,0, p = 0,001) и чаще имелось метастатическое поражение печени (52,1%, vs 32,2% p = 0,027). Общая выживаемость от момента установления первичного диагноза рака простаты различалась в зави­симости от подтипа, диагностированного в момент биопсии метастатических очагов: для пациентов с мелкоклеточным раком простаты медиана составила 2,98 года, для пациентов с аденокарциномой простаты с нейроэндокринной дифференцировкой — 5,98 лет.

Рис. 2. Схема событий, ведущих к кастрационно-рефрактерному нейроэндокринному раку простаты (КР НЭ РП). КР НЭ РП развивается через механизм формирования устойчивости к терапии, нацеленной на андрогенные рецепторы. Клетки аденокарциномы подвергаются отбору в процессе лечебного воздействия, приобретая множественные изменения — геномные (например, RB1 и TP53) и эпигеномные (например, метилирование ДНК и высокую экспрессию EZH2).

Кроме того, активируются различные каскадные процессы. Регулятор сплайсинга SRRM4 ведет к альтернативному сплайсингу и через это к образованию нефункционирующего нейронального супрессивного фактора подавления транскрипции (REST). Клетки становятся похожими на стволовые и нейрональные, с повышенной выработкой N-MYC, PEG10, a также BRN2, SOX2 и SOX11. Клетки трансофрмируются в направлении мезенхимального состояния, при этом продуцируется больше VIM и SNAIL. Сильно сокращается экспрессия андрогеновых рецепторов (AR) и факторов, регулируемых андрогенами, — примером может служить простат-специфический антиген (PSA).  Стимулируется синтез классических нейроэндокринных маркеров, таких как SYP (синаптофизин), CHGA (хромогранин А) и NSE (нейрон-специфическая энолаза). В итоге увеличивается индекс пролиферации и стимулируется митоз, в том числе посредством усиления выработки Аурора-киназы A (AURKA) и Ki67.

Адаптировано по: Puca L., Vlachostergios P.J., Beltran H. Neuroendocrine Differentiation in Prostate Cancer: Emerging Biology, Models, and Therapies. Cold Spring Harb Perspect Med. Доступно по: https://abv.worksection.eu/download/3481706/puca2018.pdf

В группе пациентов с кастрационно-рефрактерной аденокарциномой простаты медиана общей выживаемости составила 12,14 лет. Аналогичная корреляция была отмечена в отношении общей выживаемости от момента появления метастазов.

— Клинически трансдифференцировка аденокарциномы манифестирует развитием преимущественно висцеральных или литических костных метастазами, низким ПСА, коротким ответом на андроген-депривационную терапию, — подчеркнула Himisha Beltran.

Важно, литический характер метастазов в меньшей степени характерен для рака простаты в целом, хотя литический компонент неизменно присутствует и при так называемом классическом течении болезни.

Доктор Beltran отметила, что андроген-независимая опухоль может отвечать на платиносодержащую химиотерапию, однако ответ редко бывает длительным. Учитывая крайне неблагоприятный прогноз данного заболевания, основная цель — это поиск новых мишеней и возможностей лекарственной терапии в зависимости от альтераций, обеспечивших приобретение андрогенной независимости и кастрационной рефрак­терности.

— Механизмов несколько, они комплексные, и в зависимости от наличия тех или иных мутаций может быть выявлено новое лекарственное средство или эффективно применено одно из имеющихся, — считает Himisha Beltran. — Ряд альтераций, а значит, и предрасположенность к развитию андрогенной независимости, может быть выявлен еще до начала лечения и даже на этапе локализованного заболевания.

Подозревая наличие андрогенной независимости, онкоурологу следует изменить стратегию лечения, отдавая предпочтение схемам с применением химиотерапии. Однако наличие агрессивной клинической картины (низкий ПСА, короткий ответ на андроген-депривационную терапию, наличие висцеральных метастазов) не обязательно является индикатором приобретения андрогенной независимости. Также к сложностям, связанным с наличием андрогенной независимости, Himisha Beltran относит возможную утрату простат-специфичного мембранного антигена (ПСМА) и гетерогенность метастазов.

— Мы имели дело с пациентом, у которого прежде была подтверждена аденокарцинома простаты, а после проведенного лечения выявлены ПСМА-негативные метастазы в печень, — делится своим наблюдением эксперт. — По данным биопсии эти метастазы были отнесены к аденокарциноме простаты с приобретенной нейроэндокринной дифференцировкой. Кроме того, в нашей клинике было несколько пациентов, у которых по данным биопсии метастатические очаги имели различную дифференцировку — андроген-зависимую и андроген-независимую.

Himisha Beltran отмечает, что гетерогенность заболевания у одного пациента, как и наличие различных подтипов андроген-независимого фенотипа, не позволяет сформировать стандарт патологического исследования. Пока что конкретные параметры исследования и запроса к патоморфологу не определены. Тем не менее в 2018 году в обновленных рекомендациях по раку предстательной железы NCCN отмечено, что при наличии метастазов в печень стоит рассмотреть возможность и целесообразность проведения биопсии с дальнейшим назначением химиотерапии и возможностью добавления платины [8].

Стоит обратить внимание, что эти рекомендации даны обтекаемо, с применением формулировки should be considered. В английском языке модальный глагол should отражает глубоко рекомендательный посыл, глагол же consider подразумевает тщательное обдумывание перед принятием решения. Таким образом, висцеральные метастазы при кастрационно-рефрактерном раке предстательной железы — это не обязательное показание к биопсии, а повод задуматься о ней и возможности изменить тактику лечения.

Рис. 3. Схематически представлены изменения онкогенов и генов супрессии опухолей, которые, в совокупности с ингибированием сигналов от андрогеновых рецепторов, способствуют пластичности в клеточных линиях. В итоге происходит разветвленное клональное эволюционирование НЭ РП из КР РП. В отсутствие аберраций TP53, RB1 или MYCN (верхняя часть рисунка) клеточные линии стабильны даже при сильном ингибировании андрогенового каскада, и опухолевые клетки приспосабливаются путем амплификации или мутационного изменения андрогеновых рецепторов. По контрасту при генетических аберрациях, таких как амплификация MYCN или мутация/потеря TP53 и RB1 (нижня часть рисунка), стимулируется образование эпигенетических факторов, в частности, SOX2 и Е2H2. В результате этого пластичность клеточных линий сильно возрастает, и некоторые раковые клетки трансдифференцируются в НЭ РП из аденокарциномы (КР РП) и больше не зависят от воздействий через андрогеновые рецепторы.

Адаптировано по: Akamatsu S., Inoue T., Ogawa O., Gleave M.E. Clinical and molecular features of treatment-related neuroendocrineprostate cancer. Int J Urol. 2018, 25. Доступно по: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/iju.13526

— Несмотря на все сказанное, вы все равно должны помнить, что абсолютное большинство пациентов с висцеральными метастазами — это больные с аденокарциномой, — обратилась Himisha Beltran к участникам ESMO. — Кроме того, большинство пациентов, проявляющих клинические характеристики андрогенной независимости, на самом деле не имеют нейроэндокринной дифференцировки. Я надеюсь, что в ближайшие годы мы сможем конкретизировать показания к биопсии и разобраться, какие пациенты будут иметь наибольшие преимущества от проведения дополнительной диагностической процедуры.

На настоящий момент я не могу сказать, что биопсия метастатических очагов нужна всем. Но совершенно точно надо помнить и знать о том, что определенная группа пациентов предрасположена к формированию андроген-независимого фенотипа и вероятность этого должна держать лечащего доктора настороже.

Маркеры трансформации

В настоящее время уже сформировано представление о том, что отдельные генетические маркеры могут свидетельствовать о предрасположенности к повышенной пластичности и приобретению нейроэндокринного фенотипа [9].

— Вероятно, еще на начальных этапах терапии может быть выявлена предопределенность к трансформации в сторону приобретенной нейроэндокринной дифференцировки. Соответственно, это может помогать изначально выбирать терапию, не провоцирующую изменения в сторону агрессивного фенотипа, — считает Himisha Beltran.

Эксперт подчеркнула, что на настоящий момент ни один маркер не рекомендован для применения в клинической практике. Однако она обратила внимание на доступность и отно­-сительную понятность применения двух — нейрон-специфическую элоназу (NSE) и хромогранин А (CgA). Оба маркера предназначены для использования в комплексной диагностике и применяются клиническими онкологами. По словам Himisha Beltran, они могут найти применение и в онкоурологии. Показано, что повышение этих маркеров связано с худшим прогнозом метастатического кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы в случае применения абиратерона или энзалутамида [10, 11, 12, 13]. В то же время Cabrespine с соавторами обнаружили лучший ответ на химиотерапию в группе пациентов с повышенными показателями отмеченных маркеров [14].

Liancheng Fan с соавторами показали, что данные маркеры могут быть гидами для выбора терапии на этапе кастрационной рефрактерности [15]. Так, при повышении маркеров пациенты имели лучшие результаты при последовательном применении доцетаксела и после — абиратерона. При отсутствии повышения данных маркеров не были выявлены какие-либо различия в эффективности лечения последовательностей доцетаксел — абиратерон или абиратерон — доцетаксел.

Himisha Beltran отметила перспективность применения данных маркеров как максимально доступных. Безусловно, остаются вопросы относительно того, что именно отражает рост CgA и/или NSE у больных с кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы и с какими изменениями в морфологии опухоли они ассоциированы. Пока что эти маркеры не могут претендовать на роль обязательных исследований ввиду отсутствия достаточной доказательной базы. Но, по крайней мере, исследования по ним проводятся в большинстве лабораторий, и в некоторых случаях данные по CgA и/или NSE могут помочь разобраться с заболеванием, считает доктор Beltran.

Кроме того, снижение уровня CgA было отмечено в группе пациентов с наилучшим ответом на химиотерапию, что говорит о реверсивности андрогенной независимости [16].

— Это достаточно интересное направление исследований, и сейчас много лабораторных и клинических работ, которые позволяют предполагать обратимость процесса при­обретенной нейроэндокринной дифференцировки, и, соответственно, расширение возможностей терапии как за счет новых препаратов, так и за счет изменения последовательности имеющихся лекарственных средств, — отметила Himisha Beltran.

В своем выступлении доктор Beltran обращает внимание на серию работ in vitro и in vivo, проведенных Haley Dicken с соавторами. В этих исследованиях продемонстрировано, что кабазитаксел или таргетная терапия TGF-b поворачивает вспять эпителиально-мезенхимальный переход и обеспечивает обратную дифференцировку (редифференцировку) нейроэндокринных опухолевых клеток простаты [17].

Не последнее лечение

Эксперты ESMO рекомендуют не забывать о долгосрочных рисках применения ингибиторов андрогенного сигнального пути. А именно — риске формирования нейроэндокринного фенотипа. В реальной клинической практике для большинства врачей вопрос выбора зависит от более простых «вводных данных» — доступности лекарства и его влиянии на качество жизни.

— В Великобритании вопрос выбора между абиратероном и доцетакселом не поднимается — система здравоохранения не покрывает лечение абиратероном при гормонально-чувствительном раке предстательной железы, — отметила Alice Birtle на конгрессе ESMO.

Himisha Beltran обратила внимание на необходимость полноценного общения с пациентами и учете мнения мужчины, получающего лечение. Помимо увеличения показателей выживаемости, имеет значение и качество жизни, отметила она.

В первой линии эффективность сочетания андроген-депривационной терапии с абиратероном или доцетакселом практически равнозначны. Однако, как отметили участники дискуссии ESMO, и пациенты, и врачи склонны воспринимать химиотерапию как нечто негативное, в свете чего ингибиторы андрогенного сигнального пути считаются более «бережной» опцией.

— Важен вопрос именно выявления тех самых нежелательных явлений, которые снижают качество жизни, — отметила Alicia Morgans. — При применении опросников по качеству жизни в рутинной клинической практике врач может «поймать» до 50% ранее незамеченных нежелательных явлений. При этом слабость или депрессия часто остаются недооцененными или вообще не рассматриваются врачами, так как их сложно оценить и измерить.

Хотя, по признаниям самих же пациентов, перенести тяжесть пониженного настроения едва ли проще, чем физическое недомогание [18]. Поэтому одним из посылов экспертов, принявших участие в описываемой дискуссии ESMO, стала необходимость большей распространенности опросников по качеству жизни в рутинной практике. На разных этапах лечения они могут подсказать о необходимости принятия дополнительных мер.

— Если обратиться к данным по качеству жизни в исследовании CHAARTED, то в группе применения химиотерапии качество жизни было ниже через три месяца после начала лечения, однако через 12 месяцев преимущества по качеству жизни оказались в группе пациентов, получавших химиотерапию вместе с андроген-депривационной терапией. Таким образом, мы сделали вывод о том, что добавление доцетаксела к андроген-депривационной терапии в долгосрочной перспективе не сказывается негативно на качестве жизни.

Данные по качеству жизни в исследовании CHAARTED были обнародованы еще в 2017 году [19]. В 2018 же году на конгрессе AUA опубликованы данные по качеству жизни в когорте пациентов, получавших лечение кабазитакселом в исследовании CAPRISTANA [20].

Всего в исследовании приняли участие почти 190 пациентов, ранее прошедших лечение доцетакселом и получивших кабазитаксел в качестве второй линии терапии метастатического кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы. Средний возраст пациентов составил 69 лет, 94% участников исследования были отнесены к группе ECOG <1. В среднем мужчины прошли 6 циклов лечения кабазитакселом, 56% получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Основной находкой исследования стало улучшение качества жизни у трети пациентов, что было связано с влиянием химиотерапии на болевой синдром. У 27% было отмечено снижение качества жизни, в основном связанное с физическим самочувствием.

— В рутинной практике мы практически не задумываемся о качестве жизни, — считает Alicia Morgans. — Но чем чаще будут применяться опросники по качеству жизни, тем эффективнее и будет лечение.

Затрагивая вопрос применения кабазитаксела, участники ESMO обратили внимание на два сообщения, представленных на конгрессе ESMO. Chi A. с соавторами продемонстрировали преимущество кабазитаксела в случае наличия плохого прогноза [21]. А Meisel et al. заявили о положительной корреляции между развитием нейтропении ≥ 3 степени при терапии кабазитакселом и эффективностью проводимого лечения [22].

Подытоживая дискуссию, эксперты обратили внимание, что долгое время таксаны воспринимались как препараты последнего лечения. И само слово «химиотерапия» в сознании общества имеет негативный оттенок. Однако благодаря появлению новых данных позиция того или иного препарата в последовательности лечения с каждым годом становится все более осмысленной и персонифицированной.

Выбор — это упущение какой-то из возможностей. Да и правильного выбора по сути не существует — есть только сделанный выбор и его последствия. При наличии имеющегося выбора лечение мужчин должно быть с наименьшими последствиями. Именно эту задачу предстоит ежедневно решать онко­урологам.

Следовать ли NCCN?

Носов Александр Константинович,
заведующий хирургическим отделением онкоурологии и общей онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» МЗ РФ, к.м.н.

В нашей клинике у пациента с метастазами в печень при биопсии был выявлен гепатоцеллюлярный рак, от прогрессирования которого он и умер. Поэтому если есть сомнения в принадлежности метастатических очагов, то необходимо проводить биопсию.

В абсолютном большинстве случаев перекутанная тонкоигольная биопсия под УЗИ-навигацией не представляет проблем. Однако неясно, будет ли полученный материал удовлетворять морфологов в свете требований оценки дифференцировки клеток аденокарциномы в сторону приобретения нейроэндокринного фенотипа. Основная сложность — это точные критерии морфологической диагностики, и учитывая, что клетки с нейроэндокринной дифференцировкой обнаруживаются даже в здоровой простате, то необходимо понимать их количественную связь с началом химиотерапии.

Вопрос о показаниях к химиотерапии с цисплатином остается открытым, но очень важным, так как открывает путь к доступным лекарственным резервам.

Говоров Александр Викторович,
профессор кафедры урологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, д.м.н.

Я не назначаю биопсию метастатических очагов, поскольку в 99% случаев эти пациенты находятся под наблюдением онколога. Но даже если такой вопрос станет передо мной, то я не знаю, к кому из специалистов направить пациента для проведения самой биопсии, как и того, какой запрос должен быть сформулирован к морфологу и кто из морфологов может его выполнить.

Видимо, этот вопрос потребует профессионального общественного внимания для организации приемлемой логистики и обеспечения надлежащего качества всей диагностики.

Алексеев Борис Яковлевич,
профессор, заместитель генерального директора по науке ФГБУ НМИЦ радиологии МЗ РФ, д.м.н.

Мы стараемся выполнять биопсию метастатических очагов, в частности — в рамках научных работ и международных клинических исследований. Спорным и проблемным вопросом остается не столько морфологическая оценка, сколько генетический анализ клеток метастатических очагов — эти изменения могут быть обоснованием для пока нестандартной терапии. У нас был опыт назначения иммунотерапии, PARP-ингибиторов и других препаратов после получения данных генетического анализа метастазов.

Маркеры агрессивного фенотипа

Носов Александр Константинович,
заведующий хирургическим отделением онкоурологии и общей онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» МЗ РФ, к.м.н.

При любом раке простаты можно обнаружить нейроэндокринные клетки — все зависит от методов оценки. Соответственно, актуален вопрос уточнения критериев нейроэндокринной дифференцировки и процентного содержания этих клеток, при котором должен быть уточнен диагноз и следует пересматривать стратегию лечения. Одно время я пробовал определять маркеры нейроэндокринной дифференцировки предстательной железы в разное время течения болезни. Но так как изменений я ни разу не видел, то и быстро охладел. Думаю, что практическое значение пока что обсуждаемые маркеры не имеют. Однако метастатический рак предстательной железы с низким ПСА и мелкоклеточной структурой должен быть исследован иммуногистохимически с хромогранином А и синаптофизином, Ki 67, p-53 и т.д.

Говоров Александр Викторович,
профессор кафедры урологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, д.м.н.

Ни один из изучаемых маркеров пока не является ни обязательным, ни верифицированным. В настоящее время нейроэндокринный рак — практически бесперспективная ситуация для лечения. Помогает только химиотерапия, и то в минимальном проценте случаев и очень ненадолго. Поэтому актуален вопрос не только поиска маркеров, но и поиска эффективных схем терапии для данной группы пациентов вне зависимости, связано ли появление агрессивного фенотипа с проведенным ранее лечением или нет.

Алексеев Борис Яковлевич,
профессор, заместитель генерального директора по науке ФГБУ НМИЦ радиологии МЗ РФ, д.м.н.

Мы сталкивались со случаями приобретенной нейроэндокринной дифференцировки уже на этапе кастрационной рефрактерности. Обсуждаемые маркеры в рутинной практике используем редко — в случаях отсутствия ожидаемой эффективности лечения, при низком уровне ПСА и быстром прогрессировании рака.

С экспертами и авторами работала Алла Солодова

Данная статья не является рекламной публикацией и отражает мнение экспертов

12.04.2019