Это синдикативное исследование охватило почти 300 специалистов из разных регионов нашей страны, каждый из которых был опытным в отношении лечения пациентов с РПЖ (ежегодно врачи наблюдают от 50 до 100 и более пациентов с РПЖ).
Наш опрос сочетал глубинные интервью и опрос по анкете. Безусловно, мы не можем соотнести сказанное врачами с медицинской документаций, в связи с чем сохраняется компонент субъективности. С другой стороны, мы не можем не верить специалистам, которые рассказывают о ситуации в регионе и приводят в подтверждение своей оценке примеры – порой невероятные.
«Я сначала думал, что надо мной шутят: троим моим пациентам химиотерапевты ввели три дозы месячной формы аналога ЛГРГ, сочтя их эквивалентными одной трехмесячной форме».
«Мои коллеги из отделения лучевой диагностики отказывают в обследовании пациенту после радикальной простатэктомии, ссылаясь на то, что уровень ПСА не превышает 4 нг/мл, что является нормой для здорового человека».
«У меня есть пациенты с выраженным увеличением предстательной железы и лимфатических узлов, но при этом в заключении патологов говорится о наличии опухоли 2 + 2 по Глисону. Я не знаю, связан ли это диссонанс с забором материала или работой патоморфологической службы, но приходится быть еще более внимательным».
Приводя в данном материале цитаты врачей, мы сохраняем полную анонимность наших респондентов – таким было условие всех наших бесед.
Скомпрометированная концепция
Первый случай РПЖ был описан в 1953 году доктором J. Adams, хирургом из The London Hospital. Он отметил, что настоящее заболевание является крайне редким [1]. И всего 50 лет назад типичный портрет пациента с РПЖ был таким: мужчина в возрасте около 70 лет с метастазами в скелет и (или) висцеральные органы, смерть наступала в течение двух лет после постановки диагноза.
Современные возможности в выявлении и лечении РПЖ позволяют пациентам жить намного дольше. Ключевым в этом достижении была и остается гормональная терапия. Однако ранние попытки увеличить эффективность АДТ путем добавления нацеленных на надпочечники препаратов (аминоглютетимид, кетоконазол) или антагонистов андрогенового рецептора (флутамид, бикалутамид, нилутамид, ципротерон) не привели к улучшению общей выживаемости (ОВ), хотя и продемонстрировали некоторые доказательства ограниченной клинической активности. Так, в крупном рандомизированном исследовании, включившем 1286 пациентов с M1b, не установлено различия между хирургической кастрацией с флутамидом или без него [2]. Однако при применении других антиандрогенов или методов кастрации результаты различались, а в систематических обзорах было показано, что МАБ с применением нестероидных антиандрогенов обеспечивает небольшое преимущество в выживаемости (<5 %) по сравнению с монотерапией (хирургическая кастрация или применение агонистов ЛГРГ) после пяти лет проводимой терапии [3].
Согласно позиции мировых профессиональных сообществ и отечественным рекомендациям, минимальное преимущество в небольшой подгруппе пациентов должно быть взвешено относительно увеличения частоты побочных эффектов, связанных с долгосрочным применением нестероидных антиандрогенов [4].
Существует несколько молекулярных гипотез, объясняющих клиническую несостоятельность концепции максимальной андрогенной блокады (МАБ) с применением отмеченных выше препаратов. Одна из них – это склонность первых антиандрогенов к трансформации «антагонист – агонист» в опухолевых клетках предстательной железы из-за сверхэкспрессии андрогенных рецепторов или коактиваторов [5], и именно этим, как считают молекулярные биологи, можно объяснить хорошо известный синдром отмены антиандрогенов (флутамид или бикалутамид) – клиническое или биохимическое улучшение течения РПЖ.
Новые антиандрогены появились не случайно – их поиск был целенаправленным и обоснованным клинической несостоятельностью имеющихся препаратов в свете понятной биологической догмы о гормональной зависимости опухолевых клеток предстательной железы. Все существующие в настоящее время антиандрогены нового поколения (апалутамид, даролутамид и энзалутамид – в алфавитном порядке) были выделены при прицельном поиске в библиотеке из 200 нестероидных антиандрогенов с учетом структуры андрогенового рецептора и на основании скрининга на отсутствие агонистической активности [6].
Появление этих препаратов и их вхождение в рекомендации и реальную клиническую практику стали доказательством старой концепции о необходимости максимально глубокого подавления андрогеновой оси регуляции. «Совершенно понятно, что концепция адренало-таргетной терапии, применение антиандрогенов и максимальная андрогенная блокада – изначально верны по своей сути, но были скомпрометированы в силу отсутствия достаточно эффективных лекарственных средств», – пишут N. Mitsiades и S. Kaochar [7].
В нашем опросе лишь трое респондентов высказали категорично резкое отношение к раннему назначению антиандрогенов нового поколения.
«Что энзалутамид, что бикалутамид – это препараты аналоги, просто в отношении более нового и дорогого идет навязывание»
«Все это блажь, созданная интересами фармацевтических компаний. На самом деле всему свое время и не надо через голову прыгать – пока не исчерпаны существующие возможности, не надо прибегать к чему-то экстраординарному».
Абсолютное же большинство (84 % респондентов) сочли применение новых антиандрогенов на этапе мГЧРПЖ обоснованным и не компрометирующим эффективность и возможность дальнейшего лечения, что, однако, не транслировалось в реальную клиническую практику в силу административных и финансовых ограничений.
«В нашем регионе есть два пациента, которые начали получать новые антиандрогены на этапе гормональной чувствительности, – это мужчины с особым социальным статусом».
Из всего количества опрошенных 36 % респондентов отметили абсолютную невозможность назначения энзалутамида на этапе мГЧРПЖ в силу его резерва для пациентов с мКРРПЖ. Кроме того, в ряде регионов право выписывать эти препараты отдано химиотерапевтам.
«Все дорогостоящее отдано химиотерапевтам, поэтому мое мнение вроде как учитывается, но не считается основополагающим. По сути я как онкоуролог делаю основное назначение – АДТ, в остальном лекарственной терапией занимается химиотерапевт».
МоноАДТ не предлагать
С текущего года EAU не просто рекомендует выбирать комбинированные режимы, а с пометкой strong пишет: моноАДТ не предлагать. Таким образом, если еще в прошлом году EAU рекомендовала рассмотреть возможность назначения АДТ в комбинации с одним из антиандрогенов второго поколения или химиотерапией, то теперь позиция более категорична: если ожидаемая продолжительность жизни и коморбидный статус пациента позволяют провести комбинированный режим, то АДТ в монорежиме даже не должна рассматриваться.
Согласно полученным в ходе синдикативного исследования данным, большая часть назначений – АДТ в монорежиме: 57 % респондентов сообщили, что более половины пациентов с мГЧРПЖ получают АДТ в монорежиме с добавлением бикалутамида или без для подавления синдрома вспышки или же для долгосрочного применения; 17 % респондентов сообщили, что 100 % назначений при мГЧРПЖ – это АДТ в монорежиме. Схожая картина зафиксирована в базе IQVIA: 2020 году в представленных регионах от 50 до 91 % пациентов получают АДТ в монорежиме, в том числе в режиме МАБ.
На самом деле в большинстве стран новые рекомендации входят в рутинную практику не мгновенно. Так, по данным аудита, проведенного в Великобритании, лишь четверть пациентов с мГЧРПЖ, требующих назначения АДТ+ХТ, в действительности получают ее, что, однако, может быть обусловлено в том числе реальным портретом пациента, противопоказаниями к такому назначению [8]. А в исследовании N.Mar и M.Forsyth, представленном на ASCO-GU в 2021 году, показано, что в Калифорнии только 2 % пациентов с мГЧРПЖ получают лечение доцетакселом и 17 % пациентов на данном этапе лечения получают терапию с применением новых гормональных препаратов. Как отметили исследователи, 55 % пациентов Калифорнии в 2020 году получали АДТ в монорежиме и 26 % больных длительно получали антиандроген старого поколения бикалутамид [8].
Отмеченная выше тенденция – резервирование современных препаратов для этапа кастрационной рефрактерности – довольно распространенное явление, навязанное условиями финансирования и административных регламентов. Однако если говорить о преимуществах, даваемых новыми препаратами при их раннем использовании, то они гораздо выше, если терапию не откладывать. Так, например, применение указанных препаратов на этапе мКРРПЖ до химиотерапии или же после нее примерно равноэффективно. Но использование на этапе мГЧРПЖ намного эффективнее, чем на этапе мКРРПЖ: к примеру, при применении абиратерона ацетата на этапе мКРРПЖ преимущество ОВ составляет примерно 4 месяца, и этот же показатель вчетверо выше в случае его применения на этапе мГЧРПЖ [9].
Поэтому пока система заставляет исчерпывать возможности терапии, мы на самом деле исчерпываем резервы здоровья наших пациентов.
Увидеть результат
Терапия мКРРПЖ изменилась ровно 10 лет назад. И только сейчас появились данные о влиянии внедрения новых лекарственных препаратов в рутинную практику. Так, A. Halwani с соавторами проанализировали эффективность лечения пациентов в эпоху до появления абиратерона ацетата и энзалутамида и после: медиана ОВ пациентов с мКРРПЖ увеличилась с 15 до 23 месяцев [10]. Эти изменения – результат распространенности и увеличения доступности современной терапии.
По всей видимости, ощутить изменения в эффективности лечения мГЧРПЖ также удастся примерно через 10 лет. Но для этого требуется решить ряд административно-финансовых вопросов, значительно сдерживающих специалистов в рутиной пратике. В целом показания для применения всех новых антиандрогенов и абиратерона ацетата буду расширяться – в том числе перспективно их применение в адъювантном и неоадъювантном режимах.
04.08.2021