Резолюция экспертного совета «Эффективность существующих подходов терапии распространенного уротелиального рака»

Эпидемиология

За последнее десятилетие заболеваемость раком мочевого пузыря (РМП) в России увеличилась. Так, «грубый» показатель для мужчин вырос с 16,35 до 19,55 случая на 100 тыс. за последние 10 лет. Аналогичная тенденция наблюдается у женщин: за этот же период «грубый» показатель увеличился с 3,99 до 5,05 случая на 100 тыс. [1].

Согласно статистике Минздрава России в Москве в 2021 г. был зарегистрирован 901 случай РМП, при этом умерли 550 пациентов [1].

С 1 августа 2020 года в Москве стартовал проект по обновлению Московского городского канцер-регистра (МГКР). Согласно регистру в 2022 году в ДЗМ было зарегистрировано 618 случаев РМП, морфологически подтвержденная 1-я стадия выявлялась у 59 % пациентов, 2-я стадия – у 20,5 %, 3-я и 4-я стадии – по 9,5 %.  Однолетняя летальность составила 8,3 %.

В Москве пациенты имеют доступ ко всем современным лекарственным препаратам, зарегистрированным в Российской Федерации. Помимо химиотерапевтических опций пациенты в 1-й и последующих линиях терапии по показаниям получают иммуноонкологические препараты авелумаб, атезолизумаб, пембролизумаб и ниволумаб.

IIIB стадия

Клиническими рекомендациями Минздрава России не определена оптимальная тактика терапии пациентов с местно-распространенным неоперабельным уротелиальным раком (УР) без отдаленных метастазов [2]. Согласно рекомендациям NCCN такие пациенты имеют 2 опции: это химиолучевая терапия и системная химиотерапия (ХТ) [3]. Большинство экспертов пришли к выводу, что пациенты с местно-распространенным неоперабельным процессом являются кандидатами для назначения комбинированной ХТ на основе препаратов платины с последующей поддерживающей терапией авелумабом, если заболевание не прогрессировало на фоне индукции. Радикальное лечение не показало своих преимуществ. Безрецидивная выживаемость (БРВ) составляет всего 12 мес, пятилетняя ОВ при проведении РЦЭ или ХЛТ не превышает 30 % [2,4].

В непрямом сравнении пациентов с IIIВ стадией показано, что ХЛТ обеспечивала мОВ 19,9 мес, тогда как ХТ с препаратами платины с последующей поддерживающей терапией авелумабом обеспечивала мОВ более 29,7 мес от начала терапии 1-й линии препаратами платины у пациентов с местно-распространенным и метастатическим УР. При этом отдельно у пациентов с местно-распространенным процессом было достигнуто достоверное преимущество (ОР 0,40, 95 % ДИ 0,265–0,617) [5, 6]. Таким образом, данный подход должен рассматриваться как стандарт терапии пациентов с местно-распространенным неоперабельным УР.

Данные рандомизированных клинических исследований были подтверждены многообещающими результатами реальной клинической практики в г. Москве (Шевчук И.М. Клинический случай).

Спорные вопросы платиносодержащей ХТ в 1-й линии

Девяноста процентов пациентов могут получить ХТ на основе препаратов платины [7,8]. Выбор режима зависит от скорости клубочковой фильтрации (СКФ), общего соматического состояния пациента (ECOG), наличия тугоухости, периферической нейропатии или сердечной недостаточности по NYHA и их степени [7].

Согласно международным и российским клиническим рекомендациям стандартом 1-й линии является назначение цисплатинсодержащей ХТ с последующей поддерживающей терапией авелумабом. При невозможности назначения цисплатина показано назначение ХТ на основе карбоплатина с последующим переводом на авелумаб. Максимальное количество циклов ХТ не должно превышать 6 [3, 9].

Сколько циклов достаточно? Если у пациента после 4 циклов реализуется объективный ответ, то целесообразно проведение еще 2 циклов ХТ, и далее необходим перевод на авелумаб. Если по завершении 4 циклов ХТ у пациента регистрируется стабилизация заболевания по критериям RECIST 1.1, то пациента следует переводить на поддерживающую терапию авелумабом без проведения дополнительных 2 циклов ХТ. Ретроспективные исследования показали сопоставимую эффективность 3–5 (медиана – 4) и 6–8 (медиана – 6) циклов ХТ препаратами платины у пациентов с УР [10, 11]. Авелумаб достоверно увеличивал ОВ пациентов независимо от количества циклов предшествующей платиносодержащей ХТ [8].

СКФ ≤60 мл/мин – наиболее частая причина неназначения цисплатина [8]. Значения СКФ, определенные разными методами, диктуют кардинально расходящиеся клинические решения. Долгое время стандартом была схема Кокрофта–Голта, разработанная для подсчета у больных с хронической болезнью почек. В настоящее время в клинической практике корректным является использование формулы CKD-EPI, которая определяет значение СКФ, приведенное к нормальной площади поверхности тела [12, 13].

Вероятность распределения больных УР в категорию «неподходящих» для цисплатина на 17 % выше при использовании формулы Кокрофта–Голта, чем CKD-EPI [14].

Ряд приемов позволяют обеспечить безопасность и сопоставимую со стандартными режимами эффективность цисплатина у больных с субоптимальной почечной функцией (СКФ – 30–60 мл/мин): редукция дозы цисплатина, 4-недельный режим дозирования гемцитабина + цисплатина, разделенные дозы (split-dose) цисплатина или карбоплатин в комбинации с гемцитабином [15–17].

Все эксперты также подчеркнули, что у цисплатин-непригодных пациентов карбоплатинсодержащие схемы имеют преимущество перед назначением иммуноонкологической (ИО) терапии в 1-й линии, так как частота объективных ответов в 2 раза выше при назначении платиновой ХТ в 1-й линии независимо от наличия экспрессии PD-L1 в опухоли. В нескольких крупных ретроспективных исследованиях показано, что у пациентов без противопоказаний к препаратам платины иммунотерапия уступает химиотерапии в отношении эффективности [18, 19]. Также цисплатин-непригодные пациенты, получившие карбоплатин, а не ИО терапию, имели большую ВБП и ОВ по сравнению с группой, получавшей ИО препараты [18, 19].

Назначение ХТ на основе карбоплатина с последующей поддерживающей терапией авелумабом обеспечивает большее преимущество, чем ИО терапия в монорежиме, даже в отобранной цисплатин-непригодной PD-L1+ популяции пациентов [20].

При развитии токсичности на фоне применения цисплатинсодержащих схем следует рассмотреть перевод пациента на схему карбоплатин + гемцитабин для реализации 4 циклов платиновой ХТ. В случае сильной гематологической токсичности следует приостановить платиновую ХТ до 5 нед для снижения нежелательных явлений. Если после 5 нед токсичность сохраняется, то дальнейшая тактика ведения пациента должна определяться индивидуально.

Назначение поддерживающей терапии авелумабом предписано всем пациентам после завершения ХТ на основе препаратов платины в 1-й линии, заболевание которых не спрогрессировало. Пациенты с полным ответом также являются кандидатами на назначение поддержки, так как данные Javelin Bladder 100 доказали, что поддерживающая терапия авелумабом обеспечивала почти в 2 раза большую мВБП у пациентов с полным ответом (5,1 мес vs 9,5 мес) и на 13 мес увеличивала мОВ по сравнению с теми пациентами, которые оставались под динамическим наблюдением [21].

Хотя в исследовании интервал между окончанием ХТ и началом авелумаба должен был составлять 4–10 нед [22], откладывать назначение авелумаба не следует. Если пациент упустил возможность получить авелумаб в течение 10 нед, то, по мнению экспертов, при сохраняющемся ответе на платиносодержащую ХТ можно назначить авелумаб и позднее. Учитывая, что медиана ВБП в 1-й линии составляет в среднем 6–8 мес [23, 24], назначение авелумаба может быть проведено в период до полугода. Однако в настоящее время нет подтверждения данной тактики клиническими исследованиями!

Почему тактика активного наблюдения больше не стандарт и назначение ИО терапии авелумабом в поддержке имеет преимущество перед ИО препаратами во 2-й линии?

Во-первых, около 50 % пациентов из-за прогрессирования и ухудшения общего состояния не смогут получить терапию 2-й линии. Таким образом, многие пациенты теряют возможность получить преимущество от назначения иммунотерапии. Во-вторых, пациенты, получившие ИО препараты во 2-й линии, имеют меньшую ОВ согласно результатам клинического исследования и данным реальной клинической практики (16–18 мес) [25, 26]. Ввиду ослабленного состояния пациентов ИО терапия во 2-й линии может не реализовать весь свой потенциал.

Во-первых, около 50 % пациентов из-за прогрессирования и ухудшения общего состояния не смогут получить терапию 2-й линии. Таким образом, многие пациенты теряют возможность получить преимущество от назначения иммунотерапии. Во-вторых, пациенты, получившие ИО препараты во 2-й линии, имеют меньшую ОВ согласно результатам клинического исследования и данным реальной клинической практики (16–18 мес) [25, 26]. Ввиду ослабленного состояния пациентов ИО терапия во 2-й линии может не реализовать весь свой потенциал.

Последовательность терапии при УР

Какова оптимальная последовательность терапии УР в настоящее время, и какие опции есть после прогрессирования на авелумабе? В поданализе Javelin Bladder 100 было показано, что авелумаб не оказывал негативного влияния на последующую терапию. После проведения ХТ с циплатин- или карбоплатинсодержащими схемами с последующей поддерживающей терапией авелумабом во 2-й линии можно осуществить возврат к платине либо другим режимам ХТ с включением таксанов [27].

Несколько новых препаратов показали впечатляющие результаты в клинических исследованиях во 2-й и последующих линиях терапии у пациентов, которые уже получили ХТ на основе платины и иммунотерапию [28, 29].

Во встрече приняли участие следующие эксперты: проф. Б.Я. Алексеев, к.м.н. И.И. Андреяшкина, д.м.н. М.И. Волкова, член-корреспондент РАН Л.Г. Жукова, А.М. Иванов, проф. Д.А. Носов, к.м.н. И.М. Шевчук, профессор Энрике Гранде (MDAndersonCancerCenter, Испания).

Список литературы:

1. Старинский В.В., Каприн А.Д. и др. Злокачественные новообразования в России в 2021г. Заболеваемость и смертность.
2. Клинические рекомендации «Рак мочевого пузыря»: cr.minzdrav.gov.ru
3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Bladder Cancer. Version 3.2022.
4. Sargos P. et al.  Cancer Treat Rev 2018;70:88–97. DOI: 10.1016/j.ctrv.2018.07.011
5. Haque W. et al.  Bladder Cancer 2017;3(4):283–91. DOI: 10.3233/BLC-170137
6. Sridhar S. et al. Abstract No. 508. Presented at the 2023 ASCO Genitourinary Cancers Symposium, February 16–18, 2023, San Francisco, CA.
7. Galsky M.D. et al.  J Clin Oncol 2011;29:2432–8.
8. Sridhar S.S.  Eur J Cancer 2020;127:158–9. DOI: 1016/j.ejca.2019.12.019
9. Powles T. et al. Bladder cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2022;33(3):244–58.
10. Sonpavde G. et al.  J Urol 2018;200:1207–14.
11. Yamamoto S.  Urol Oncol 2022;40(5):194.e7–14.
12. Stevens A.L. et al.  N Engl J Med 2006;354:2473–83.
13. Громова Е.Г. и др. Практические рекомендации по коррекции нефротоксичности противоопухолевых препаратов. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2021 (том 11). С. 46.[R1] [R2] [R3] [R4] 
14. Tsao C.K.  Clin Genitourin Cancer 2012;10(1):15–20. DOI:  10.1016/j.clgc.2011.10.004
15. Hamada A.  In Vivo 2021;35(5):2821–9. DOI: 10.21873/invivo.12569
16. Sugimoto K.  BMC Urol 2022;22(1):177. DOI: 10.1186/s12894-022-01139-9 
17. Гладков О.А. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака мочевого пузыря. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2022 (том 12). С. 589–606.[R5] 
18. Bamias A. et al.  Ann Oncol 2018;29(2):361–9.
19. Geynisman D.M. et al.  Urol Oncol 2022;40(5):195.e1–11.
20. Powles T. et al.  J Clin Oncol 2021;39(Suppl 15):4520.
21. Powles T. et al.  Journal of Clinical Oncology 2022;40(Suppl 6):487.
22. Powles T. et al. Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma // New England Journal of Medicine 2020;383(13):1218–30.
23. Galsky M.D. et al.  Lancet 2020;395:1547–57.
24. Powles T. et al.  Lancet Oncol 2021;22:931–45.
25. Grivas P. et al. Cancer Treat Rev 2021;97:102187.
26. Balar A.V. et al. Lancet 2017;389:67–76.
27. Bellmunt J. et al.  J Clin Oncol 2022;40(Suppl 16).
28. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03288545
29. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02365597

RU-AVE-00136 | Июнь 2023

Инструкция по медицинскому применению препарата Бавенсио^® (авелумаб). РУ: ЛП-005866

Материал предназначен для медицинских (фармацевтических) работников. © ООО «Мерк»: 115054, Москва, ул. Валовая, д. 35. Тел. +7 (495) 937-33-05. Веб-сайт: www.merckgroup.com/ru-ru Почта: russia@merckgroup.com Официальный сайт Мерк «Онкология в России»: https://merck.oncology.ru/

27.06.2023