В начале 2021 года сообщество онкоурологов всколыхнула новость об отзыве Food and Drug Agency (FDA) показаний к применению дурвалумаба в первой линии терапии и атезолизумаба во второй линии терапии распространенного уротелиального рака. Возникает закономерный вопрос: что послужило причиной этого события и последуют ли примеру FDA отечественные профессиональные организации и регуляторные органы РФ?

Дурвалумаб, ингибитор лиганда первого типа белка программируемой клеточной смерти лимфоцитов (PD-L1), в мае 2017 года был зарегистрирован FDA в ускоренном порядке на основании результатов клинического исследования (КИ) II фазы, продемонстрировавшего частоту объективного ответа 17,8 % при медиане длительности ответа 18,2 месяца у больных с цисплатин-резистентным распространенным уротелиальным раком [1]. В феврале 2021 года производитель дурвалумаба отозвал данное показание в связи с негативными результатами рандомизированного КИ (РКИ) III фазы DANUBE, сравнивавшего дурвалумаб в комбинации с тремелимумабом, монотерапию дурвалумабом и химиотерапию в первой линии лечения распространенного уротелиального рака [2]. Аналогично, в марте 2021 года производитель еще одного ингибитора PD-L1, атезолизумаба, отозвал показание к применению препарата во второй линии терапии распространенного уротелиального рака, прогрессирующего во время или после химиотерапии, основанной на цисплатине. Причиной отзыва послужили отрицательные результаты РКИ III фазы IMvigor211, не достигшего первичной конечной точки – увеличения общей выживаемости (ОВ) в группе атезолизумаба по сравнению с группой химиотерапии [3].

Необходимо отметить, что отзыв обоих PD-L1 ингибиторов в США был инициирован производителями и скорее отражает отсутствие заинтересованности фармкомпаний в данном сегменте североамериканского рынка, чем неэффективностью или высокой токсичностью дурвалумаба и атезолизумаба. Косвенным свидетельством этому служит сохранение в рекомендациях других ингибиторов контрольных точек, рассматриваемых в качестве альтернативных режимов на основании КИ II фаз.

В РФ дурвалумаб не был зарегистрирован для лечения уротелиального рака, и в настоящее время нет оснований для рассмотрения вопроса о его регистрации на территории нашей страны в качестве терапии первой линии. В РФ, так же как в США и ЕС, режимом предпочтения для лечения больных распространенным уротелиальным раком, резистентным к химиотерапии, основанной на цисплатине, является монотерапия пембролизумабом, доказавшим свою эффективность в положительном РКИ III фазы KEYNOTE-045 [4]. Однако согласно отечественным рекомендациям монотерапия атезолизумабом, так же как и монотерапия ниволумабом, остается альтернативным режимом, предназначенным для второй и последующих линий терапии у данной категории пациентов. В феврале 2021 года панель экспертов по формированию клинических рекомендаций сочла возможным сохранение данного режима в текущих стандартах, приняв во внимание сопоставимую ОВ в группах атезолизумаба и химиотерапии (11,1 и 10,6 месяца соответственно, р=0,41) при преимуществе иммунотерапии в отношении профиля безопасности в КИ III фазы IMvigor211 (частота нежелательных явлений ≥3 степени тяжести – 20 % и 43 % соответственно) [3]. Еще одним доводом, послужившим причиной для сохранения атезолизумаба в рекомендациях, являлась доказанная в КИ III фазы SAUL безопасность данного препарата у пациентов, соответствующих рутинным критериям исключения из КИ (низкий соматический статус, неуротелиальные опухоли, ВИЧ-инфекция и др.) [5]. Фактически атезолизумаб, как и ниволумаб, является допустимой лечебной опцией для пациентов, которым невозможно провести терапию пембролизумабом, а также для больных, у которых приемлемо рассмотрение возможности повторного назначения иммунотерапии.

Плановый пересмотр отечественных клинических рекомендаций по лечению уротелиального рака состоится в июле 2021 года. Учитывая отсутствие новых данных об эффективности и безопасности атезолизумаба, предпосылок для изменения показаний к его назначению как альтернативного режима второй линии пока нет. Атезолизумаб не первый препарат, сохраняющий свое место в рекомендациях при отсутствии преимуществ выживаемости, но более высокой безопасности по сравнению со стандартным лечебным подходом. По мнению панели отечественных экспертов, высказанному в феврале 2021 г., наличие альтернативного режима в рекомендациях расширяет возможности последовательной терапии пациентов с распространенным резистентным уротелиальным раком.

---

Список литературы

1. Powles T, O’Donnell PH, Massard C, Arkenau HT, Friedlander TW, Hoimes CJ, Lee JL, Ong M, Sridhar SS, Vogelzang NJ, Fishman MN, Zhang J, Srinivas S, Parikh J, Antal J, Jin X, Gupta AK, Ben Y, Hahn NM. Efficacy and Safety of Durvalumab in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: Updated Results From a Phase 1/2 Open-label Study. JAMA Oncol. 2017 Sep 14;3(9):e172411. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.2411. Epub 2017 Sep 14. PMID: 28817753; PMCID: PMC5824288.
2. Powles T, van der Heijden MS, Castellano D, Galsky MD, Loriot Y, Petrylak DP, Ogawa O, Park SH, Lee JL, De Giorgi U, Bögemann M, Bamias A, Eigl BJ, Gurney H, Mukherjee SD, Fradet Y, Skoneczna I, Tsiatas M, Novikov A, Suárez C, Fay AP, Duran I, Necchi A, Wildsmith S, He P, Angra N, Gupta AK, Levin W, Bellmunt J; DANUBE study investigators. Durvalumab alone and durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapy in previously untreated patients with unresectable, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (DANUBE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Dec;21(12):1574-1588. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30541-6. Epub 2020 Sep 21. Erratum in: Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):e5. PMID: 32971005.
3. Powles T, Durán I, van der Heijden MS, Loriot Y, Vogelzang NJ, De Giorgi U, Oudard S, Retz MM, Castellano D, Bamias A, Fléchon A, Gravis G, Hussain S, Takano T, Leng N, Kadel EE 3rd, Banchereau R, Hegde PS, Mariathasan S, Cui N, Shen X, Derleth CL, Green MC, Ravaud A. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2018 Feb 24;391(10122):748-757. doi: 10.1016/S0140-6736(17)33297-X. Epub 2017 Dec 18. Erratum in: Lancet. 2018 Oct 20;392(10156):1402. PMID: 29268948.
4. Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ, Fradet Y, Lee JL, Fong L, Vogelzang NJ, Climent MA, Petrylak DP, Choueiri TK, Necchi A, Gerritsen W, Gurney H, Quinn DI, Culine S, Sternberg CN, Mai Y, Poehlein CH, Perini RF, Bajorin DF; KEYNOTE-045 Investigators. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2017 Mar 16;376(11):1015-1026. doi: 10.1056/NEJMoa1613683. Epub 2017 Feb 17. PMID: 28212060; PMCID: PMC5635424.
5. Sternberg CN, Loriot Y, James N, Choy E, Castellano D, Lopez-Rios F, Banna GL, De Giorgi U, Masini C, Bamias A, Garcia Del Muro X, Duran I, Powles T, Gamulin M, Zengerling F, Geczi L, Gedye C, de Ducla S, Fear S, Merseburger AS. Primary Results from SAUL, a Multinational Single-arm Safety Study of Atezolizumab Therapy for Locally Advanced or Metastatic Urothelial or Nonurothelial Carcinoma of the Urinary Tract. Eur Urol. 2019 Jul;76(1):73-81. doi: 10.1016/j.eururo.2019.03.015. Epub 2019 Mar 23. PMID: 30910346.

13.04.2021