Онтология первой линии распространенного РМП в 2023 году

Со студенческой скамьи мы привыкли считать, что огромное разнообразие лекарств процедурного кабинета сулит эффективность назначений врача, большее удовлетворение от своей практики, однако оно же может лишить нас свободы выбора, отнимая время и силы и заставляя подвергать сомнению любые наши решения еще до того, как они приняты. В конечном итоге подобное отношение к назначениям (не затрагивая даже тематику фармакокинетики) приводит к полной анархии в выборе препаратов, лекарственных схем, необоснованному расходу дорогостоящих препаратов, а главное – к своей профессиональной беспомощности, раздражению и чувству неудовлетворенности от своей работы. Данная статья приводит 4 причины, почему необходимо начать разбираться в лечении уротелиального рака уже сегодня и что важно для практикующего онколога.

Первая причина – заболеваемость

В ближайшем будущем мы будем лечить еще больше пациентов с уротелиальным раком, поэтому «спичками и солью» (знаниями) необходимо запастись заранее. Рак мочевого пузыря сегодня занимает 10-е место в структуре онкологической заболеваемости в мире и 6-е место в Российской Федерации. Ежегодно регистрируются 573 000 новых случаев этого заболевания и 213 000 случаев смертей от него [1]. В 2021 г. в Российской Федерации, по данным Национального канцер-регистра, выявлено 580 415 новых случаев злокачественных новообразований, из которых на долю рака мочевого пузыря приходятся 14 857 случаев (2,56 %) [2]. По «грубым» показателям отмечена неблагоприятная тенденция к росту: для мужчин показатель вырос с 16,35 до 19,55 случая на 100 тыс. населения за последние 10 лет, для женщин – с 3,99 до 5,05 случая на 100 тыс. [2].

Вторая причина – выбор цели

Лечение и прогноз рака мочевого пузыря напрямую зависят от его стадии, степени и риска рецидива, поэтому клинически важно разделять его на три категории, которые принципиально различаются по видам и целям лечения [3]. К первой категории относятся немышечно-инвазивные опухоли, лечение которых направлено на радикальное удаление новообразования, снижение риска рецидива и предотвращение опухолевой прогрессии в мышечно-инвазивный уротелиальный рак.  Вторая группа включает локализованный мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, где основными целями лечения являются радикальное удаление опухоли и снижение риска метастазирования. К третьей (самой сложной) группе относятся неоперабельные местно-распространенные и диссеминированные формы заболевания [4]. Сложность работы с такой опухолью обусловлена отсутствием однозначного определения неоперабельности рака мочевого пузыря в рамках российских клинических рекомендаций, а также необходимостью подбора лечения, которое будет направлено на увеличение продолжительности и сохранение качества жизни пациента за счет последовательного применения противоопухолевых препаратов различного механизма действия или их комбинаций.

Третья причина – муки выбора терапии

По итогам резолюции научно-практической встречи экспертов по лечению уротелиального рака в 2023 году Б.Я. Алексеев отметил, что радикальное лечение не показало своих преимуществ для пациентов третьей категории: безрецидивная выживаемость (БРВ) составляет всего лишь 12 мес, пятилетняя общая выживаемость (ОВ) при проведении локального лечения не превышает 30 % [5, 6]. Системная химиотерапия на основе цисплатина является современным стандартом лечения рака мочевого пузыря IV стадии, однако важно понимать, что она не приводит к полной ремиссии (ОВ достигает 14–15 мес), и прогноз у пациентов с прогрессирующим заболеванием остается неблагоприятным [7,8].

Данные реальной клинической практики последних 5 лет еще более удручающие и отличны от результатов клинических исследований: Swami U. (2021) указывает, что более половины пациентов получают недостаточное системное лекарственное лечение в первой линии (48 %), а с каждой последующей линией вероятность назначения какой-либо терапии снижается более чем в 2 раза [9].  При анализе базы данных SEER, содержащей результаты лечения 1031 пациента с распространенным раком мочевого пузыря с 2003 по 2009 год, установлено, что в 48 % случаев пациентам не назначалась химиотерапия, а в случае проведения системной химиотерапии в 20,5 % использовался цисплатин, в 26 % – карбоплатин [10].

Частота непереносимости платины при первичном лечении распространенного рака мочевого пузыря достигает 40–50 % пациентов из-за выявления выраженных сопутствующих заболеваний (сердечная недостаточность – III класс по системе NYHA, тугоухость ³2 степени, периферическая нейропатия ³2 степени, индекс Карновского <70%) и/или развития почечной недостаточности (снижение скорости клубочковой фильтрации, СКФ, <60 мл/мин) [11]. Однако, по мнению экспертов- онкоурологов, при выявлении подобных противопоказаний не следует сразу отказываться от опции химиотерапии в первой линии.

Во-первых, при наличии почечной недостаточности (СКФ ≤60 мл/мин) необходимо отдать предпочтение расчету СКФ по формуле CKD-EPI, поскольку вероятность распределения больных в категорию цисплатин-неподходящих на 17 % выше при использовании формулы Кокрофта–Голта, чем CKD-EPI [12, 13]. Во-вторых, можно использовать ряд клинических приемов, которые позволят обеспечить безопасность и сопоставимую со стандартными режимами эффективность цисплатина у больных с субоптимальной почечной функцией (СКФ – 30–60 мл/мин): редукция дозы цисплатина, 4-недельный режим дозирования гемцитабина + цисплатина, сплит-дозирование цисплатина на 2 дня – по 35 мг/м² в 1-й и 8-й дни. В-третьих, ряд исследований показал сопоставимую эффективность карбоплатина и цисплатина при субоптимальной почечной функции и пограничных значениях СКФ, поэтому при необходимости требуется оценить замену препаратов на карбоплатин [14].

Четвертая причина – уникальный поддерживающий режим

При ретроспективной оценке других платиночувствительных опухолей (рак яичника, немелкоклеточный рак легкого) было установлено, что добавление поддерживающей терапии (ПТ) альтернативным агентом после начальной химиотерапии способно продлить ОВ для таких пациентов. В качестве поддерживающего режима можно продолжить терапию основным лекарственным препаратом либо добавить новый агент. В обоих случаях ПТ назначается пациентам при достижении объективного ответа или стабилизации заболевания после индукционного лечения. С целью повышения преимуществ стратегии ПТ индукционная терапия должна обеспечивать циторедукцию и подготовку опухоли к ответу на последующую или деинтенсифицированную терапию [15]. Системная химиотерапия дополнительно может стимулировать противоопухолевый иммунитет: например, доксорубицин, циклофосфамид, эпирубицин и оксалиплатин способствуют фагоцитозу за счет транслокации белков эндоплазматического ретикулума на поверхность опухолевых клеток, инициируют высвобождение аденозинтрифосфата из умирающей клетки и тем самым привлекают дендритные клетки, макрофаги к месту опухоли [16, 17, 18].

В рамках исследования 1b фазы Apolo A.B. (2019) был использован антагонист PD-L1 авелумаб дляместно-распространенного или метастатического рака мочевого пузыря при прогрессировании заболевания, во время или после платиносодержащей химиотерапии на большой когорте пациентов  (n = 242)  был установлен объективный ответ на лечение у 16,5 % пациентов, а двухлетняя ОВ составила 20,1 % [19]. В связи с этим Powels Th. и др. инициировали исследование JAVELIN BLADDER 100 по назначению авелумаба в рамках ПТ при распространенном РМП после 1-й линии платиносодержащей химиотерапии [20].

Опубликованные первичные результаты в 2020 году продемонстрировали риск снижения смерти пациентов в группе ПТ на 31 % по сравнению с контрольной группой (медиана ОВ в группе ПТ с авелумабом составила 21,4 мес против 14,3 мес контрольной группы (HR 0,69; P = 0,001) [20]. По обновленным данным, представленным на ASCO GU 2023, медиана общей выживаемости увеличилась до 29,7 мес в группе ПТ авелумабом против 20,5 мес в группе стандартной терапии. Также отмечено, что цисплатин-непригодные пациенты, получившие карбоплатин, а не ИО терапию, имели большую ВБП и ОВ по сравнению с группой, получавшей ИО препараты (риск смерти, HR, = 0,78 для пациентов, получавших цисплатин в первой линии, и HR = 0,70 – для тех, кто получал карбоплатин). Кроме того, вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1 пациенты, получавшие в первой линии гемцитабин и карбоплатин, также продемонстрировали преимущество над контрольной группой по ОВ (24,0 мес против 16,1 мес, снижение риска смерти – на 33 % в пользу ПТ) и ВБП (3,7 мес против 2,4 мес, снижение риска прогрессии заболевания – на 39 %) [21].

На практике следует руководствоваться следующим принципом: если у пациента после 4 циклов реализуется объективный ответ на системную терапию, то целесообразно продолжить ХТ до 6 циклов и затем перевести на ПТ. Если по завершении 4 циклов химиотерапии у пациента регистрируется стабилизация заболевания по критериям RECIST 1.1, то его следует переводить на авелумаб без проведения дополнительных 2 циклов ХТ, поскольку ретроспективные исследования показали сопоставимую эффективность 4 и 6 циклов препаратами платины и достоверное увеличение ОВ пациентов независимо от количества циклов предшествующей терапии [21]. В соответствии с протоколом исследования интервал между окончанием пластиносодержащей химиотерапии и введением авелумаба составлял от 4 до 10 нед, однако лечение может быть назначено и позднее 10 нед – при условии сохраняющегося ответа на химиотерапию. В отношении переносимости лечения и качества жизни на фоне ПТ авелумабом Grivas Р. (2023) при оценке опросника FBlSI-18 DRS-P в группе ПТ отмечает снижение тревожности пациентов о своем состоянии на 39 %, уменьшение болевого синдрома – на 14 % и чувства подавленности из-за заболевания – на 21 % [22].

Заключение

Такова онтология уротелиального рака в 2023 году, где первостепенное значение приобретает максимально возможное и безопасное назначение системной химиотерапии с дальнейшим переводом пациента на иммунотерапию авелумабом в поддерживающем режиме. Применение поддерживающей терапии дает возможность назначать нашим пациентам один из наиболее эффективных на данный момент вариантов лечения рака мочевого пузыря с возможностью увеличения однолетней ОВ в 1,2 раза и достижения медианы ОВ более 2 лет. Кроме того, использование данной опции не только не исключает повторного возвращения к назначению препаратов платины или иммунотерапии во 2-й и последующих линиях, но и сохраняет потенциал эффективности терапии даже у ослабленных пациентов.

Список литературы

1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 2021;71(3):209–49. DOI: 10.3322/caac.21660
2. Состояние онкологической помощи в России в 2021 году / Книга под редакцией А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. –   Москва, 2022.
3. Miyamoto H., Miller J.S., Fajardo D.A. et al. Non-invasive papillary urothelial neoplasms: the 2004 WHO/ISUP classification system [published correction appears in Pathol Int 2010(2);60(2):147]. Pathol Int 2010;60(1):1–8. DOI: 10.1111/j.1440-1827.2009.02477.x
4. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации «Рак мочевого пузыря», 2022. Available: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2022/03/rak-mochevogo-puzyrya.pdf
5. Khochikar M.V. Treatment of locally advanced and metastatic bladder cancer. Indian J Urol 2008;24(1):84–94. DOI: 10.4103/0970-1591.38609. PMID: 19468366. PMCID: PMC2684248
6. Shabsigh A. et al. Defining early morbidity of radical cystectomy for patients with bladder cancer using a standardized reporting methodology. Eur Urol 2009;55:164.
7. Котенко Д.В. Применение иммуноонкологических препаратов в лечении местно-распространенного и метастатического рака мочевого пузыря в качестве моно- и комбинированной терапии (обзор клинических исследований). Онкология. Журнал им. П.А. Герцена 2019;8(6):466–70.
8. Von der Maase H. et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000;18:3068–77.
9. Swami U., Grivas P., Pal S.K., Agarwal N. Utilization of systemic therapy for treatment of advanced urothelial carcinoma: Lessons from real world experience. Cancer Treat Res Commun 2021;27:100325. DOI: 10.1016/j.ctarc.2021.100325
10.  Sonpavde G., Galsky M.D., Latini D., Chen G.J. Cisplatin-ineligible and chemotherapy-ineligible patients should be the focus of new drug development in patients with advanced bladder cancer. Clin Genitourin Cancer 2014;12(2):71–3. DOI: 10.1016/j.clgc.2013.11.016
11.  Galsky M.D., Hahn N.M., Rosenberg J. et al. Treatment of patients with metastatic urothelial cancer “unfit” for Cisplatin-based chemotherapy. J Clin Oncol 2011;29:2432–8.
12.  Sprangers B., Perazella M.A., Lichtman S.M. et al. Improving Cancer Care for Patients With CKD: The Need for Changes in Clinical Trials. Kidney Int Rep 2022;7(9):1939–50. DOI: 10.1016/j.ekir.2022.06.005
13.  Tsao C.K., Moshier E., Seng S.M. et al. Impact of the CKD-EPI equation for estimating renal function on eligibility for cisplatin-based chemotherapy in patients with urothelial cancer. Clin Genitourin Cancer 2012;10(1):15–20. DOI: 10.1016/j.clgc.2011.10.004
14.  Sugimoto K., Taguchi S., Kishitani K. et al. Comparison of full-dose gemcitabine/cisplatin, dose-reduced gemcitabine/cisplatin, and gemcitabine/carboplatin in real-world patients with advanced urothelial carcinoma. BMC Urol 2022;22(1):177. DOI: 10.1186/s12894-022-01139-9
15.  Grivas P., Monk B.J., Petrylak D. et al. Immune Checkpoint Inhibitors as Switch or Continuation Maintenance Therapy in Solid Tumors: Rationale and Current State. Target Oncol 2019;14(5):505–25. DOI: 10.1007/s11523-019-00665-1
16.  Hato S.V., Khong A., de Vries I.J., Lesterhuis W.J. Molecular pathways: the immunogenic efects of platinum-based chemotherapeutics. Clin Cancer Res 2014;20:2831–7. 
17.  Pol J., Vacchelli E., Aranda F. et al. Trial Watch: immunogenic cell death inducers for anticancer chemotherapy. Oncoimmunology 2015;4:e1008866.
18.  Bezu L., Gomes-de-Silva L.C., Dewitte H. et al. Combinatorial strategies for the induction of immunogenic cell death. Front Immunol 2015;6:187.
19.  Apolo A.B., Ellerton J.A., Infante J.R. et al. Avelumab treatment for metastatic urothelial carcinoma in the phase Ib JAVELIN Solid Tumor Study: updated safety and efficacy analysis with ≥ two-years of follow-up. J Clin Oncol 2019;37(Suppl 7):425.
20.  Powles T., Park S.H., Voog E. et al. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2020;383(13):1218–30. DOI: 10.1056/NEJMoa2002788
21.  Grivas P., Park S.H., Voog E. et al. Avelumab First-line Maintenance Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma: Comprehensive Clinical Subgroup Analyses from the JAVELIN Bladder 100 Phase 3 Trial [published online ahead of print, 2023 Apr 28]. Eur Urol 2023;S0302–2838(23)02708–2. DOI: 10.1016/j.eururo.2023.03.030
22.  Grivas P., Kopyltsov E., Su P.J. et al. Patient-reported Outcomes from JAVELIN Bladder 100: Avelumab First-line Maintenance Plus Best Supportive Care Versus Best Supportive Care Alone for Advanced Urothelial Carcinoma. Eur Urol 2023;83(4):320–8. DOI: 10.1016/j.eururo.2022.04.016

RU-AVE-00119 | Июнь 2023

Инструкция по медицинскому применению препарата Бавенсио® (авелумаб). РУ: ЛП-005866

Материал предназначен для медицинских (фармацевтических) работников. © ООО «Мерк»: 115054, Москва, ул. Валовая, д. 35. Тел. +7 (495) 937–33–05. Веб-сайт: www.merckgroup.com/ru-ru Почта: russia@merckgroup.com Официальный сайт Мерк «Онкология в России»: https://merck.oncology.ru/

20.06.2023