Ситуация, выявленная в URRU, могла бы стать поводом для дискуссии филологов об использовании приставок недо- и не-. Первая из них указывает на неполноту совершенного действия – то есть что-то делали, но не все, что требовалось. А вторая – на отсутствие действия или результата.
Согласно URRU, к меньшей доле пациентов с мРМП можно применить приставку недо- – недолеченных в России треть. Остальные – вообще не леченные. Пациенты, в отношении которых не требуется никаких приставок, – казуистическая редкость.
Об URRU
В РФ ретроспективно проанализировано проведенное лечение и исходы пациентов с мРМП, получивших его. Это результаты многоцентрового регистрового исследования URRU, опубликованные в третьем выпуске журнала «Онкоурология».
Данные для исследования собраны в 9 онкологических центрах России: в Астрахани, Владивостоке, Екатеринбурге, Иванове, Красноярске, Москве, Омске, Ростове-на-Дону, Хабаровске. Да, это лишь 10-я часть от общего количества онкологических учреждений в России. Тем не менее представленные центры крупные и ситуация в них может считаться «средней по РФ».
– Мы не включали масштабно клиники Москвы и Санкт-Петербурга с заведомо лучшим доступом к лекарственным препаратам, – отмечает Илья Валерьевич Тимофеев. – Мы сконцентрировались на ситуации в обычном российском здравоохранении. Безусловно, выбранные центры являются компетентными в области онкоурологии и лечения больных мРМП. В других центрах и регионах РФ ситуация может быть хуже или лучше.
В совокупности проанализированы истории болезни 246 пациентов с мРМП. Системную терапию, основанную на назначении препаратов в разных линиях, получили 92 (37,4 %) пациента, остальным больным лекарственное лечение не проводилось.
– Чаще всего отсутствие лекарственной терапии было связано со статусом пациента: более 60 % больных были старше 70 лет, соответственно, имели интеркуррентые заболевания, – поясняет И. В. Тимофеев. – Для таких пациентов есть ограничения к применению режимов химиотерапии на основе препаратов платины, которые четыре года назад были, пожалуй, единственной доступной опцией первой линии терапии в России. Согласно мировой статистике, около 50 % больных не могут получить никакое лечение, основанное на препаратах платины, в том числе 20 % не могут перенести даже терапию на основе карбоплатина.
В исследовании отмечено, что пожилые реже получают терапию по сравнению с молодыми. Как отмечает Илья Валерьевич Тимофеев, возрастных ограничений для современной терапии быть не должно.
– Пожилые пациенты реже получают лечение в том числе из-за так называемого врачебного фактора – ограничений на терапию инновационными препаратами, например иммунотерапию, в условиях неполного финансового доступа, – говорит Илья Валерьевич Тимофеев. – Зачастую в таких условиях врачи отдают предпочтение молодым пациентам, хотя пожилые люди хорошо переносят и отвечают на иммунотерапию, следовательно, для этого вида лечения возрастных ограничений быть не должно.
Среди больных, которые получили системное лечение, первая линия терапии проведена в 56 (61 %) случаях; 30 (32,5 %) пациентов получили две линии терапии, 6 (6,5 %) больных – три и более линии. В целом такая же ситуация (заметное снижение доли пациентов, получающих вторую и последующую линии терапии) отмечены и в общемировой практике. Ведущий мировой эксперт в области иммунотерапии T. Powles неоднократно отмечал, что абсолютное большинство больных мРМП не успевают получить вторую линию терапии из-за быстрой прогрессии заболевания и значительно ухудшающегося статуса: «Когорта больных, получающих вторую линию терапии, истощается примерно втрое», – говорит он.
Кроме того, в исследованиях реальной клинической практики США также отмечена выраженная диспропорция среди пациентов, требующих лечения и получающих его: недостаточное использование системной терапии в целом и слишком высокая частота применения заведомо менее эффективных схем, в частности на основе карбоплатина.
Однако И. В. Тимофеев не считает, что россияне находятся в зоне общемировой нормы: «Медиана общей выживаемости в общей в популяции URRU составила 7 месяцев, 3-летняя общая выживаемость – 10,6 %. И эти данные уступают данным других стран: в Дании медиана общей выживаемости составляет 11,7 месяца, в Германии – 16,1 месяца, в США – 12,7 месяца», – отмечает эксперт.
И хотя обезличенное сравнение пациентов из разных регистров и стран нельзя считать объективным, общую выживаемость россиян с мРМП эксперт называет неудовлетворительной и скромной.
Диагноз без детализации
Если пациент не подходит для проведения химиотерапии, то ему можно назначить иммунотерапию, прежде определив статус PD-L1. В изучаемый временной промежуток уже появились результаты исследований IMvigor210 и KEYNOTE-054, согласно которым атезолизумаб и пембролизумаб показали свою эффективность у пациентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1 в случае, если им не подходят платиносодержащие комбинации. Однако в исследовании URRU всего у 2 % был определен статус PD-L1, а пациентов, не подходящих для химиотерапии, было более половины.
– Российское общество клинической онкологии (RUSSCO) одним из первых в мире развернуло масштабное тестирование PD-L1 в России, однако большой востребованности оно не имело – ингибиторы контрольных точек были практически недоступными по финансовым причинам, – рассказывает И. В. Тимофеев. – Зачем тестировать, если нет возможности затем назначить препарат? Но со временем доступ улучшился. Я думаю, что если бы мы включали в исследование URRU пациентов с впервые выявленным в 2020–2021 мРМП, то количество пациентов, прошедших тестирование, было бы существенно выше.
С текущего года EAU и NCCN рекомендуют немедленное применение ингибитора иммунных контрольных точек авелумаба у всех пациентов, демонстрирующих стабилизацию или ответ после четырех-шести курсов химиотерапии, основанной на цисплатине или карбоплатине. Аналогичная правка внесена в проект отечественных рекомендаций. Кроме того, в отечественных рекомендациях отмечена возможность применения химиотерапии в комбинации с атезолизумабом. Оба режима не требуют определения статуса PD-L1
– Оценка экспрессии PD-L1 необходима только для пациентов, вообще не получающих химиотерапию, – подчеркивает Илья Валерьевич Тимофеев. – Сама же иммунотерапия может быть применена в первой линии практически для любого пациента.
В исследовании отмечено, что у многих пациентов не была полноценно проведена верификация диагноза: гистологический подтип РМП (уротелиальный или другой) верифицирован у 173 (70,32 %) пациентов, не определен – у 73 (29,68 %).
– Прежде всего это связано с отсутствием единых стандартизованных протоколов описания у российских патологов, – отмечает Илья Валерьевич Тимофеев. – Каждый врач описывает по-своему. Однако для рака мочевого пузыря ситуация лучше, чем, например, для рака почки – согласно данным нашего исследования RENSUR3, подтип не был описан у трети пациентов.
В целом в последние годы увеличивается значение патоморфологической оценки опухоли в определении прогноза и выборе лечения. В частности, для больных с мПКР в зависимости от гистологического подтипа выделены рекомендации по лекарственной терапии. В отношении РМП четкие рекомендации пока не сформированы, хотя на основании Consensus Molecular Classification of Muscle-invasive Bladder Cancer разрабатываются (но пока не валидизированы) клинические алгоритмы.
– И в настоящем и в будущем верификация гистологического и молекулярного подтипа представляется важной, – говорит Илья Валерьевич Тимофеев. – Но в ряде случаев она не является краеугольным камнем в выборе терапии. Например, эффективность авелумаба сохранялась вне зависимости от молекулярного подтипа, что было показано на ASCO 2021.
И. В. Тимофеев подытоживает: «Главной целью исследования было получить сигнал о реальной обстановке, о том, как можно улучшить общую выживаемость пациентов с мРМП». Исследование является базовой работой для формирования полноценной стратегии развития помощи пациентам с РМП.
В тексте упоминаются следующие статьи:
1. Тимофеев И.В., Алексеева Г.Н., Петкау В.В., Зуков Р.А., Мажбич М.С., Семенов А.В., Стаценко Г.Б., Новикова О.Ю., Зайцев И.В., Попова И.Л., Гурина Л.И., Мухина М.А., Владимирова Л.Ю. Продолжительность жизни больных с метастатическим раком мочевого пузыря в Российской Федерации: результаты многоцентрового регистрового исследования URRU. Онкоурология. 2021; 17(3):102-109. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2021-17-3-102-109.
2. Тимофеев И.В., Варламов И.С., Петкау В.В., Сафина С.З., Зуков Р.А., Мажбич М.С., Стаценко Г.Б., Варламов С.А., Зайцев И.В., Новикова О.Ю., Красный С.А., Нургалиев Н.С., Попова И.Л., Владимирова Л.Ю. Продолжительность жизни больных метастатическим почечно-клеточным раком в Российской Федерации: результаты многоцентрового регистрового исследования RENSUR3. Злокачественные опухоли. 2019; 9(2):45-52. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2019-9-2-45-52.
3. Avelumab first-line (1L) maintenance for advanced urothelial carcinoma (UC): Analysis of clinical and genomic subgroups from the JAVELIN Bladder 100 trial. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4520 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 4520-4520. Published online May 28, 2021.
4 Richters, A., et al., Utilization of systemic treatment for metastatic bladder cancer in everyday practice: results of a nation-wide population-based cohort study. Cancer Treatment Res. Commun., 2020.
5. Umang Swami et al., Utilization of systemic therapy for treatment of advanced urothelial carcinoma: Lessons from real world experience // Cancer treatment and research communication, 2021 – https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468294221000241
09.12.2021