Альфа-терапия без компромиссов

В настоящее время в РФ функционирует 22 центра проведения альфа-терапии радием-223 и еще 2 подготовлены к запуску; в России настоящий момент ежемесячно данный вид лечения получают около 200 пациентов.

С вхождением альфа-терапии в рутинную клиническую практику специалисты столкнулись с вопросом оптимального места радия-223 в лечении пациентов с мКРРПЖ. Одной из наиболее распространенных ошибок стало направление недообследованных пациентов, у которых впоследствии были выявлены висцеральные метастазы, являющиеся прямым и бескомпромиссным противопоказанием к ее проведению. Также встречались случаи направления пациентов с мГЧРПЖ, пациентов со сниженным функциональным статусом или иными противопоказаниями для терапии.

Реальная практика не хуже

Радия хлорид [223 Ra] – один из препаратов, рекомендованных для терапии пациентов с метастатическим КРРПЖ во второй линии при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включая подгруппу пациентов с наличием или отсутствием болевого синдрома (вне зависимости от его выраженности), костными поражениями и без висцеральных метастазов (уровень убедительности рекомендаций – А, уровень достоверности доказательств – 2). Такая позиция указана в отечественных Клинических рекомендациях.

В исследованиях реальной клинической практики FLATIRON, PARABO, REASSURE и iEAP медиана ОВ оказалась сопоставимой с аналогичным показателем регистрационного исследования ALSYMPCA или даже превышающей его. В исследовании ALSYMPCA преимущество ОВ было особенно выражено у пациентов, получивших 5 и более введений: медиана ОВ составила 17,9 мес. У пациентов, которые получили менее 5 введений, медиана ОВ составила 6,2 мес. Впоследствии в клинических исследованиях реальной клинической практики также была показана наибольшая эффективность и результативность лечения у больных, получающих полный курс лечения. В связи с этим зафиксирована рекомендация, согласно которой для достижения максимального клинического эффекта пациент должен получить не менее 5 введений радиофармпрепарата. Увеличение дозы или длительности применения альфа-терапии пока не рекомендованы: режимы с увеличенной дозой или увеличенным количеством инъекций не продемонстрировали преимуществ в отношении времени до появления скелетных осложнений, однако показано увеличение токсичности [1].

Соответственно, оптимальной для применения в клинической практике остается прежняя схема: 6 инъекций по 55 кБк/кг 1 раз в месяц.

Несмотря на безопасность, продемонстрированную во всех упомянутых выше протоколах, система отчетности о неблагоприятных событиях (Food and Drug Administration Adverse Events Reporting System FAERS) Управления по контролю за продуктами и лекарствами США зафиксировала почти 2200 случаев нежелательных явлений в период с 2013 по 2018 гг. Большинство (60,8 %) произошло за пределами США [2]. В отчете отмечено, что пациенты, сталкивающиеся с нежелательными явлениями, проходят лишь половину курса, необходимого для достижения клинического эффекта и увеличения выживаемости. При этом указано, что НЯ, ставшие причиной отказа от назначенного лечения, разрешаются довольно быстро (медиана времeни до нивелирования НЯ составила 16 дней), в связи с чем авторы обращают внимание на необходимость корректной селекции пациентов и возможность возобновления терапии после профилактических или поддерживающих мер.

Выбрать пациента

Алгоритм выбора пациента для проведения альфа-терапии является предметом активного научного поиска. В текущем году Nobuko Utsumi et al продемонстрировали предиктивную роль уровня ПСА [3]. Однако настоящая позиция пока не вошла в официальные рекомендации, в связи с чем уровень ПСА не может быть противопоказанием к проведению альфа-терапии. Как отмечают авторы исследования, в их практике кандидатами для проведения альфа-терапии являются все мужчины с ПСА менее 100 нг/мл, а наличие более низкого уровня ПСА может быть маркером менее распространенного процесса и свидетельствовать о том, что более раннее начало терапии позволяет достигнуть наилучшей результативности. В свете сказанного необходимо подчеркнуть, что колебание уровня ПСА в ходе проведения альфа-терапии (в том числе и рост ПСА) не должно интерпретироваться как свидетельство неэффективности проводимого лечения. Согласно данным, опубликованным в марте текущего года Yasuhide Miyoshi et al, предиктором завершения курса альфа-терапии могут быть исходный уровень гемоглобина и щелочной фосфатазы [4]. Кроме того, рассматривается роль динамических изменений метастатического поражения костной системы до начала терапии, а именно наличия стабильных очагов, изменения существующих очагов или же появления новых [5].

На настоящий момент утвержденной номограммы, позволяющей достоверно провести селекцию пациентов, не существует. В разработанном чек-листе учтены базовые параметры для назначения альфа-терапии: наличие хотя бы одного «красного фактора» является прямым и бескомпромиссным противопоказанием к проведению альфа-терапии, все остальные компоненты спорного характера (желтый маркер) подлежат дополнительному рассмотрению и консультации с врачом в центре проведения терапии радием-223. Наличие зеленых маркеров позволяет рассмотреть с пациентом вопрос о возможности инициации терапии радием-223 и дальнейшего направления в радиологическое отделение. При развитии дополнительных маркеров и предиктивных моделей предложенный чек-лист будет обновлен.

Если вы не знаете, где находится ближайший к вашему городу центр проведения альфа-терапии, вы можете направить запрос на roou@roou.ru.

Материал подготовлен при научно-медицинской поддержке АО «Байер»

---

Источники:

1. Sternberg C.N., Saad F., Graff J.N. et al. A randomised phase II trial of three dosing regimens of radium-223 in patients with bone metastatic castration-resistant prostate cancer. Ann Oncol 2020;31(2):257–65. DOI: 10.1016/j.annonc.2019.10.025
2. Minh-Phuong Huynh-Le et al, Adverse Events Associated With Radium-223 in Metastatic Prostate Cancer: Disproportionality Analysis of FDA Data Reflecting Worldwide Utilization – https://www.clinical-genitourinary-cancer.com/article/S1558-7673(19)30368-4/fulltext#secsectitle0010
3. Nobuko Utsumi et al., Pretreatment PSA levels affects the completion rate of Ra-223 treatment, Sci Rep 2021 – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7979791/
4. Yasuhide Miyoshi et al, A novel prediction model for the completion of six cycles of radium-223 treatment and survival in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer // World Journal of Urology – 2021 – https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00345-021-03639-z
5. Kohei Hashimoto  et al., Dynamic changes of bone metastasis predict bone-predominant status to benefit from radium-223 dichloride for patients with castration-resistant prostate cancer // Cancer Med 2020 – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pm c/articles/PMC7666734/

12.05.2021