С текущего года с пометкой strong EAU рекомендует пациентам с мКРРПЖ предлагать 177Lu-ПСМА-617 в случае наличия одного или нескольких метастазов, высоко экспрессирующих ПСМА.
Настоящая правка, как и регистрация самого препарата в FDA, связана c данными исследования VISION, ставшим основным ньюсмейкером конгрессов EAU, AUA и ASCO в 2021 году, – в исследовании 3-й фазы изучалась эффективность применения 177Lu-PSMA-617 у пациентов с мКРРПЖ, уже получивших лечение таксанами и антиандрогенами нового поколения.
Поскольку ПСМА высоко экспрессируется, то объединение ПСМА-617 с лютецием, излучающим бета-частицы, позволяет целенаправленно воздействовать на опухолевые клетки, что и было показано в VISION. Исследование такого масштаба стало возможным благодаря предварительной оценке на наличие ПСМА-позитивных очагов (основной критерий включения в исследование) на основании данных 68Ga-ПСМА-ПЭТ-КТ (скринировано 1179, 869 пациентов имели ПСМА-позитивные очаги).
Пациенты протокола VISION были рандомизированы 2:1 на следующие группы лечения: 177Lu-PSMA-617 (7.4 GBq каждые 6 недель по 6 циклов) плюс стандартное лечение (SOC) vs только SOC (исключение составили варианты химиотерапии, иммунотерапии или или альфа-терапии). Добавление 177Lu-PSMA-617 к стандартной терапии позволило увеличить медиану общей выживаемости (ОВ) до 15,3 vs 11,3месяцев (HR, 0,62 [95 % CI: 0,52, 0,74]; p < 0,001), а также на 5,3 месяца увеличить время до радиологической прогрессии заболевания: 8,7 vs 3,4 месяца (HR, 0,40 [99,2 % CI: 0,29, 0,57]; p < 0,001).
Вместе с появлением подобных исследований возникает главный вопрос: какие пациенты смогут получить максимальную пользу от пептидной рецепторной целевой терапии – ведь, несмотря на затратность самого лечения, снижение ПСА > 50 % отмечено только среди 45–64 % пациентов с мКРРПЖ. И здесь экспертное сообщество подчеркивает необходимость тщательного отбора по данным предтерапевтической визуализации – проведение ПЭТ-КТ с ПСМА.
Видеть насквозь
В 2000 году журнал Time назвал ПЭТ-КТ медицинским изобретением года, посвятив статью двум ученым – David W. Townsend и Ronald Nutt. Как пишет Time, идея объединения двух уже существующих методов диагностики пришла неожиданно: «Ronald Nutt завершил презентацию ПЭТ, когда присутствовавший при этому онколог заявил: „Между этими датчиками слишком много места, вы должны попробовать разместить здесь что-то полезное“, – пишет Time. Это описание относится к событиям 90-х годов. И редакция журнала отмечает, что на тот момент уже были широко распространены ПЭТ, позволяющая определить такие метаболические процессы, как рост опухоли и КТ, визуализирующая анатомические детали. Однако необходимость фактически ручного объединения двух сканов фрустрировала врачей, пишет Time.
Объединение эмиссионного томографа с набором детекторов, расположенных вокруг исследуемого объекта, и компьютерная обработка сигналов с них не только позволяет получить изображения анатомических структур и изменений в них, но и выявить функциональные изменения, вызванные заболеванием, задолго до появления морфологических изменений. В течение нескольких десятилетий происходило накопление данных, и постепенно ПЭТ-КТ входит в рекомендации профессиональных ассоциаций.
Возможность использования в сомнительных случаях 18F-ПЭТ-КТ с целью дифференцировки активных костных метастазов и зон остебластического генеза впервые упоминает в 2011 году коллегия авторов Heidenreich А. и др. в клинических рекомендациях EAU в разделе «Диагностика рака предстательной железы».
В 2013 году в Европейском журнале по ядерной и молекулярной медицине выходит обзорная статья по результатам 10-летнего использования 11C-холин-ПЭТ-КТ в диагностике РПЖ. И уже в 2015–2016 годах в клинических рекомендациях EAU появляется раздел New imaging modalities, согласно которым существуют два возможных направления использования ПЭТ-технологий – это детекция метастатических тазовых лимфатических узлов и поражения костей скелета.
В 2020 году EAU с достаточно скромной уверенностью (weak) рекомендует проведение ПЭТ-КТ с ПСМА пациентам с персистирующим повышением ПСА выше 0,2 нг/мл с целью исключения наличия метастазов (в случае отсутствия метастазов предполагалось проведение сальважной лучевой терапии). В текущем году EAU признает ПЭТ-КТ с ПСМА более точным методом, в том числе для стадирования заболевания, а также называет его необходимым для назначения 177Lu-ПСМА-617.
ПСМА
ПСМА (простат-специфический мембранный антиген) – это та мишень, которая позволяет видеть болезнь и атаковать ее. Это достаточно крупный мембранный гликопротеид, состоящий из 707-аминокислот, выделенный из эпителиальных клеток предстательной железы еще в 1997 году. Концентрация ПСМА резко возрастает при РПЖ, особенно при низкой степени дифференцировки опухоли по Глисону, метастатическом процессе или гормон-рефрактерных формах заболевания (может достигать 1000-кратного увеличения в сравнении с нормальными клетками). Кроме того, в литературе имеются данные о корреляции интенсивности экспрессии ПСМА с агрессивностью опухоли – ряд ученых допускает возможность использования интенсивности экспрессии ПСМА в качестве предиктора агрессивного течения болезни.
За указанным антигеном закрепилось его историческое название – он называется простат-специфическим, так как впервые был обнаружен на клетках простаты. На самом же деле он присутствует практически в каждом органе, и любая опухоль, высокоэкпрессирующая ПСМА, может быть мишенью для клинической визуализации и лечения.
Но в основном ПСМА представляет крайне привлекательную мишень при клинической визуализации РПЖ, что и реализовано в практике. Были разработаны несколько низкомолекулярных ингибиторов ПСМА, меченных радиоактивными индикаторами, включая 68Ga, 18F, 89Zr и 99mTc, которые имеют высокое сродство с внеклеточным рецептором ПСМА.
В 2016 году в Европейском журнале урологии выходит систематический обзор австралийской исследовательской команды Perera, M. и Hofman M. S., в котором проанализировано 1895 статей, где изучался вопрос эффективности (⁶⁸Ga) ПСМА-11 ПЭТ-КТ в отношении обнаружения метастазов при распространенном РПЖ, а также оценивалась диагностическая ценность для определения стадии заболевания (до окончательного лечения) или эффективность при определении рецидива заболевания (после радикальной терапии).
В декабре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило ПЭТ-КТ с 68Ga-ПСМА в качестве радиоизотопного индикатора в случае подозрения на метастатический РПЖ (при планировании радикального лечения) или в случае раннего подтверждения клинического прогрессирования заболевания (на фоне БХР), основываясь на результатах многоцентрового проспективного рандомизированного исследования proPSMA.
И если в 90-х годах врачей фрустрировало наличие разных сканов, которые требовалось совместить фактически ручным способом, то сейчас – количество лигандов, у каждого из которых свое предназначение. Мировые лидеры отмечают, что врачи реагируют на сочетание «ПЭТ-ПСМА», не вдаваясь в детали других дополнительных букв и цифр, сопутствующих ему.
На настоящий момент самым зорким считается лиганд 68Ga-ПСМА-11. А вот лиганд 68Ga-ПСМА-617 не должен быть использован в диагностике – он достигает пика накопления опухолью через 4 часа, но при этом период полураспада 68Ga составляет всего 68 минут, что делает невозможным адекватную диагностику. Дополнительным минус – это исключительно медленное выведение его из организма, из-за чего даже спустя 4 часа после введения РФП кровеносные сосуды продолжают «светиться», мешая визуализации лимфатических узлов. Таким образом, важно различать два лиганда, один из которых совершенно непригоден для диагностики, хотя и используется в терапии.
Применение 18F-ПСМА-1007 дает довольно высокую частоту ложноположительных результатов, что связано с неспецифичным поглощением лиганда костной тканью (у 2/3 пациентов оно интерпретируется как наличие костных метастазов). Научное сообщество систематизирует данные в том числе и по ложноположительным результатам: более 50 % из отмечено в ребрах, почти четверть – в костях таза.
Заключение
Идея по объединению двух аппаратов спустя 30 лет породила создание целого медицинского направления и позволила включить в схему лечения РПЖ пептидной рецепторной терапии 177Lu-ПСМА. Уже сегодня зарегистрированы и проходят несколько исследований 2-й и 3-й фазы по сравнению эффективности 177Lu-ПСМА и доцетаксела (NCT04343885), кабазитаксела (NCT03392428), олапариба (NCT03874884), пембролизумаба (NCT03658447) и другие.
Эксперты обещают, что к 2025 году станут понятны пределы возможностей тераностики, и не исключено, что пределов не будет.
Смею предположить, что обновление научных данных по этим работам в рамках ежегодных съездов EAU или ASCO будет притягивать внимание, так как результаты этих работ могут поменять последовательность применяемых препаратов как при мКРРПЖ, так и для более ранних стадий РПЖ.
Кроме того, основываясь на имеющихся данных, мировые лидеры делают следующие выводы:
- если мы хотим выявлять больше пациентов со статусом cN+ и выполнять качественное стадирование по системе TNM до радикального лечения, необходимо использовать новые методы визуализации;
- (⁶⁸Ga) ПСМА-11 ПЭТ-КТ способен выявлять вовлечение нерегионарных лимфатических узлов (параректальные, пресакральные, паховые лимфоузлы). Поскольку указанные локализации выходят за пределы классической лимфодиссекции при простатэктомии или дистанционной лучевой терапии, данный метод обследования позволяет заранее скорректировать вариант лечения;
- перспективное направление – изучение роли ПСМА ПЭТ-КТ в качестве метода контроля при лечении метастатического заболевания (нашло отражение в исследовании VISION) как метод контроля и предиктора ответа на лекарственную терапию.
Больше о тераностике – в видеолекции о РПЖ и ПКР. Кроме того здесь эксперты обсуждают собственный опыт применения разных лигандов.
Читайте также на сайте
Самый радиоактивный, самый безопасный
Радий – самое радиоактивное долгоживущее вещество на свете: уровень облучения от одного грамма примерно такой же, как от тонны урана. О том, на чем основано признание ESMO хлорида Ra-223 как самого эффективного и безопасного для лечения мКРРПЖ, – в видеолекции проф. Б. Я. Алексеева.
О попытках вернуть диагностику РПЖ в руки онкоурологов, прецизионном скрининге и уточнении порогового значения ПСА для выявления биохимического рецидива — в обзоре знаковых сообщений, представленном в рамках ежегодного Конгресса РООУ.
Полиморфизмы агрессивного течения РПЖ
Большинство мужчин умирают с РПЖ, но не от него. Исследуя полиморфные варианты гена PTEN, ученые нашли рисковый и протективный генотипы. О научной работе и том, как она может изменить клиническую практику, – в небольшом обзоре и коротком интервью с молодой ученой.
08.08.2022