Новые данные по применению авелумаба в поддерживающем режиме (после 4–6 циклов платиносодержащей химиотерапии в первой линии при распространенном уротелиальном раке) были опубликованы в ходе ежегодной встречи ASCO-GU в текущем году. Подтверждено увеличение ОВ – при долгосрочном наблюдении ОВ увеличена на 8,8 месяца; снижение риска прогрессии заболевания составило 46 % в течение периода наблюдения (HR 0,54, 95 % CI 0,457–0,645, p < 0,0001).
Комментируя данные, Shilpa Gupta отметила: «Увеличение ВБП показывает статистическую эффективность препарата, но если оно не транслируется в увеличение продолжительности ОВ (что напрямую затрагивает пациента с распространенным УР), то это заставляет задуматься о необходимости назначения такого лечения». Таким образом, эксперт подчеркнула, что настоящий режим, уже вошедший в мировые рекомендации (в частности NCCN, ESMO, EAU) занимает обоснованные позиции.
Однако экспертное сообщество не может закрыть глаза на то, что другие вариации поддерживающих режимов (в т. ч. с применением пембролизумаба), а также результаты исследований по комбинированному назначению химиотерапии и ингибиторов контрольных иммунных точек не привели к увеличению показателей ОВ (Keynote 361, Danube, первичный анализ в 2019 году IMvigor 130). Именно поэтому, как отметил Ignacio Duran, данные JAVELIN Bladder 100 требуют изучения в долгосрочном наблюдении.
«Результаты обновленного анализа (срез данных выполнен 21 октября 2021 года) еще больше подтверждают целесообразность немедленного назначения авелумаба после терапии первой линии и укрепляет его главенствующую роль как единственного иммунопрепарата, одобренного для применения в поддерживающем режиме», – отметил Thomas Powles, один из главных исследователей JAVELIN Bladder 100.
Вопрос о том, почему другие иммунопрепараты не показали аналогичных преимуществ, требует детализированного разбора. В частности, в работе HCRN GU14-182 отсутствие достоверных преимуществ может быть связано с дизайном исследования, а именно – интенсивным и стремительным кроссовером пациентов из контрольной группы.
Долгосрочное наблюдение
Мультицентровое рандомизированное исследование III фазы JAVELIN Bladder 100 оценивает значимость поддерживающей терапии на фоне объективного ответа или стабилизации препаратами платины с последующим назначением авелумаба. Полученные в результате исследовательского анализа данные (+дополнительные 19 месяцев к предшествующему анализу) с периодом наблюдения ≥ 2 лет у всех пациентов позволяют оценить долгосрочную эффективность и безопасность поддерживающей терапии.
По результатам обновленного анализа медиана наблюдения составила 38 месяцев (95 % ДИ 36,1–40,5) для пациентов, которые получили поддерживающую терапию авелумабом плюс сопутствующую терапию. Результаты долгосрочного наблюдения, представленные на конгрессе ASCO-GU, следующие.
- Лечение продолжалось у 43 пациентов (12,3 %) в группе авелумаб + BSC и у 10 (2,9 %) в группе только симптоматической терапии BSC. Средняя продолжительность лечения авелумабом составила 25,3 недели, а максимальная продолжительность лечения составила 216 недель. У 67 пациентов (19,5 %) лечение авелумабом продолжалось более 2 лет.
- Наиболее частой причиной прекращения лечения в обеих группах было прогрессирование заболевания (авелумаб + BSC 59,7 % и 78,6 % в группе BSC).
- Медиана ОВ в группе авелумаб+BSC увеличилась на 8,8 месяца и составила 23,8 месяца (95 % CI, 19,9–28,8 месяца) против 15 месяцев в группе пациентов, получавших только симптоматическую терапию (95 % CI, 13,5–18,2 месяца). Таким образом, авелумаб в общей популяции вне зависимости от PD-L1 статуса позволил достичь снижения риска смерти на 24 % (HR 0,76; 95 % ДИ 0,631–0,915).
- Выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 5,5 месяца в группе авелумаб + BSC (95 % ДИ 4,2–7,2 месяца) и 2,1 месяца (95 % ДИ, 1,9–3,0 месяца) в группе только BSC. Это означает, что для 72 % пациентов в группе BSC, у которых ранее был достигнут полный/частичный ответ на фоне 4–6 циклов платиносодержащей терапии, отказ от авелумаба быстро приводил к прогрессии заболевания за указанную выше медиану времени, в то время как дополнительная опция в виде авелумаба снижала риск прогрессии или смерти на 46 % (HR, 0,54; 95 % ДИ, 0,457–0,645; P <,0001). Для пациентов в группе авелумаба 2- и 3-летняя ВБП составила 23,4 % и 15,9 % соответственно против 7,1 % и 5,3 % в группе только BSC.
При подгрупповом анализе для пациентов с высокой экспрессией PD-L1 (n = 358) использовался клон антитела sp263 VENTANA, при котором высокий уровень экспрессии установлен в случае, если ≥ 25 % опухолевых клеток имели мембранное окрашивание, было выявлено следующее:
- медиана ОВ в группе авелумаб + BSC составила 30,9 месяца (95 % ДИ, 24,0–39,8 месяца) против 18,5 месяца в группе только BSC (95 % ДИ, 14,1 до 24,2), при этом риск развития смерти при назначении авелумаба снижался на 31 % в случае выявления PD-L1 high (HR 0,69; 95 % ДИ, 0,521–0,901);
- более половины всех пациентов с высоким уровнем PD-L1 экспрессии, которые получили авелумаб, были живы на момент повторного среза – порог 30 месяцев (51,3 %; 95 % ДИ 43,7–58,4 %) против только 38,5 % в подгруппе BSC (95 % ДИ, 30,9–46,1 %).
Повторно исследователями обязательно был оценен профиль безопасности назначения поддерживающей иммунотерапии. Пациенты продолжали лечение до тех пор, пока не возникло прогрессирование заболевания, неприемлемая токсичность или любые другие критерии отмены лечения.
- Среди всех рандомизированных в группу авелумаб пациентов 19,5 % пациентов получали лечение ≥2 лет, при этом 10,2 % пациентов прекратили лечение из-за нежелательных явлений, связанных с терапией после не менее 12 месяцев лечения.
- Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) любой степени и по любой причине, развившимися у ≥ 10 % пациентов в группе авелумаба, были утомляемость в 17,7 % (n = 61) и зуд в 17,2 % (n = 59) случаев.
- У 101 (29,4 %) пациента, получавшего авелумаб, возникли иммуноопосредованные НЯ, среди которых наиболее частым событием было развитие тиреоидита в 12,2 % (n = 42) случаев.
- Высокие дозы глюкокортикоидов получили только 31 пациент (9,0 %) в группе с авелумабом.
- При долгосрочном наблюдении не выявлено новых сигналов безопасности или проблем, связанных с применением авелумаба.
Резюмируя данные, Thomas Powles сказал, что обновленные результаты подчеркивают привлекательность назначения поддерживающей иммунотерапии, в том числе из-за отдаленного адекватного профиля безопасности лечения. «Я расцениваю полученные данные как дополнительное подтверждение того, что было принято научным сообществом ранее: авелумаб в поддерживающем режиме является безопасным стандартом терапии», – подытожил он.
В том, что успешность применения авелумаба в поддерживающем режиме не случайность, эксперты не сомневаются. Они подчеркивают биологическую обоснованность предложенного подхода: «Имеет место синергия между химиотерапевтическими препаратами и ингибиторами иммунных контрольных точек, так как химиотерапия увеличивает количеств неоантигенов, содействует привлечению лимфоцитов и даже имеет место истощение некоторых иммуносупрессивных типов Т-регуляторных клеток, что в итоге приводит к увеличению эффективности иммунотерапии», – говорит Jason R. Brown. При этом отсутствие преимущества по ОВ при применении комбинации химиотерапии с ингибиторами контрольных точек в работах Keynote 361 и DANUBE эксперты рассматривают как некий парадокс, подтверждающий описанную биологическую основу: для реализации синергизма требуется временной интервал между химиотерапией и иммунотерапией.
Опыт применения авелумаба в поддерживающем режиме стал инициирующей точкой для более детализированного изучения возможностей предложенной концепции для лечения других солидных опухолей, отметила Shilpa Gupta. «Возможно, уже скоро мы придем к такому подходу, когда пациенты, имеющие ответ на лечение, будут получать последующую терапию, нацеленную на сохранение полученного ответа», – сказала она.
На предстоящем ежегодном конгрессе ASCO ученые ожидают дополнительных обновлений. В частности, Joaquim Bellmunt отметил, что уже появляются данные о пациентах, которые после поддерживающей терапии снова получали химиотерапию. «Что мы делаем после того, как пациент получил химиотерапию с последующим поддерживающим лечением авелумабом и прогрессией? В некоторых рекомендациях говорится, что следующим шагом должен быть энфортумаб ведотин, но на самом деле данных по этому вопросу очень мало, – отметил эксперт. – В анализе, который будет представлен на ASCO, мы увидим результаты по применению тактики re-chellange».
Эксперты ожидают данных и о других вариантах комбинированной терапии, в том числе по одновременному применению иммунотерапии с энфортумабом ведотин: «По мере того как будет увеличиваться объем проанализированных данных, мы сможем разрабатывать улучшенные стратегии последовательности терапии и улучшить выживаемость, сохранив при этом качество жизни».
Новые данные заставляют модернизировать известную цитату: «В медицине, как и в жизни, нет безвыходных ситуаций. Иногда только нужно напрячься в поиске этих решений».
При подготовке материала использованы следующие источники:
Powles T, Park SH, Voog E, et al. Avelumab first-line (1L) maintenance for advanced urothelial carcinoma (UC): long-term follow-up results from the JAVELIN Bladder 100 trial. J Clin Oncol. 2022;40(suppl 6):487. doi:10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.487
Avelumab first-line maintenance for advanced urothelial carcinoma: long-term follow-up results from the JAVELIN Bladder 100 trial. J Urol. 2022;207(5):e183. doi: 10.1097/JU.0000000000002536.02
Powles T, Park SH, Voog E, et al. Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Eng J Med. 2020;383(13):1218-1230. doi:10.1056/NEJMoa2002788
Powles, T., Sridhar, S.S., Loriot, Y. et al.Avelumab maintenance in advanced urothelial carcinoma: biomarker analysis of the phase 3 JAVELIN Bladder 100 trial. Nat Med 27, 2200–2211 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01579-0
31.05.2022