Стандартные модели клинических исследований, в которых многообещающие результаты II фазы были обоснованием для начала протокола III фазы, — дорогостоящие, длительные и слишком энергозатратные. Современная скорость появления новых препаратов не позволяет столь длительно и медлительно их изучать. «Нарастающий общественный контроль экономики здравоохранения обязывает переходить на более экономически эффективные и быстрые стратегии изучения лекарственных средств», — отметили Vikram M. Narayan и Philipp Dahm в обзоре The future of clinical trials in urological oncology, опубликованном в Nature Reviews Urology.
С 2012 г. FDA Safety and Innovation Act (FDASIA) позволяет получать статус «новой прорывной терапии» (англ. new breakthrough therapy), ускоряющий процедуру регистрации нового препарата и проведения дальнейших исследований. Препараты с таким статусом получают регистрацию в среднем почти на 2 года быстрее в сравнении с не имеющими его. Аналогичная возможность ускорения процедуры регистрации существует и в Европе — лекарственные средства, рассматриваемые в рамках The Accelerated Assessment programme, проходят нормативную оценку в течение 150 дней вместо стандартных210. В целом практика ускоренного рассмотрения (одобрения) приобретает все больший масштаб — регуляторные органы различных стран создают механизмы, позволяющие ускорить вхождение нового препарата в практику. Однако уже в ретроспективе по некоторым из одобрений были сделаны выводы о поспешности привилегированного положения отдельных препаратов или показаний к их применению. Соответственно, экспертные сообщества также формулируют свои требования к дизайну исследований и желаемым конечным точкам.
Все чаще предпочтение отдается многостадийным (многорукавным) исследованиям с несколькими группами сравнения против стандартных рандомизированных клинических испытаний. Преимущество таких исследований — сравнение разных вариантов лечения с единым контролем (рис. 1). Ярчайшим примером высокой эффективности исследования, проведенного по данной модели, можно считать STAMPEDE. Кроме того, появились такие модели исследований, как Umbrella trial и Basket trial — особенности их проведения отмечены на рис. 2.
Ответы на важные вопросы могут быть найдены только при проведении хорошо спланированных, продуманных и прозрачных исследований, отмечают Vikram M. Narayan и Philipp Dahm. По словам авторов обзора, в климате возросшей конкурентности протоколов, общественного контроля над здравоохранением, а также довольно быстрой смены стандартов онкоуролог обязан быть глубоко осведомленным о текущих и грядущих клинических исследованиях. И прозрачность работ, в том числе обнародование данных негативных и неэффективных исследований, — тоже шаг к формированию здорового научного климата.
Уротелиальный рак
Сацитузумаб говитекан (sacituzumab govitecan, IMMU-132) — антитело к рецептору Trop-2, связывается с белком SN-38, является активным метаболитом иринотекана с селективной доставкой к опухолевой ткани (Starodub AN, Clin Cancer Res 2015). В ранних исследованиях in vivo назначение сацитузумаба говитекана по сравнению с иринотеканом приводило к 20-кратному превышению доставки SN-38 в опухоль (Sharkey RM, Clin Cancer Res 2015). На конгрессе представлены данные II фазы исследования TROPHY-U-01, в котором препарат показал частоту объективного ответа 27 % у пациентов, ранее получавших платиносодержащую химиотерапию по поводу метастатического уротелиального рака. Также представлены исследования эффективности препарата энфортумаб ведотин (enfortumab vedotin) — IB фаза исследования EV-103, что позволяет говорить о выделении новой группы препаратов — ADC (antibody-drug conjugate), об эффективности которой нам предстоит судить по результатам проводимых в настоящее время протоколов NEMIO — одного из исследований II фазы, изучающих возможности терапии неметастатического немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП). В работе сравнивались стандартный режим ddMVAC плюс только дурвалумаб (D) или в сочетании с тремелимумабом (T). В настоящее время исследование продолжается, ожидается оценка влияния режима на частоту полного патологического ответа (pathological complete response, pCR) и нежелательных явлений 3/4 степени. Авторы предположили, что частота pCR после ddMVAC + D +/ — T будет >45 %. Кроме этого, результаты еще продолжающегося исследования представят большой интерес и из-за молекулярно-генетической оценки, а также связи с эффективностью лечения комбинации стандартных препаратов и ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ) (ранее продемонстрировавших эффективность в этом режиме в исследованиях PURE-01 и ABACUS).
В 2018 году к терапии в 1-й линии были одобрены атезолизумаб и пембролизумаб, в частности — по результатам III фазы исследования IMvigor130, финальные результаты которого (1213 пациентов, подходящих для терапии препаратами платины) показали преимущество комбинации атезолизумаба со стандартной химиотерапией в отношении ВБП (8,2 мес.) по сравнению с только химиотерапией (6,3 мес.) (HR 0,82, 95 % CI 0,70–0,96; p = 0,007). Аналогичная ситуация возникла при оценке общей выживаемости — 16,0 и 13,4 мес. при добавлении атезолизумаба и без него соответственно (HR 0,83, 95 % CI 0,69–1,00; p = 0,027). Кроме того, монотерапия атезолизумабом показала более продолжительный показатель ОВ (15,7 мес.) по сравнению со стандартной ХТ (13,1 мес.) (HR 1,02, 95 % CI 0,83–1,24), и еще более значимо – 17,8 мес. — для группы PD-L IC2/3 (HR 0,68, 95 % CI 0,43–1,08). Частота полного ответа в группе комбинированного лечения (13 %) в два раза превышала таковую при монотерапии атезолизумабом (6 %) и платиносодержащей химиотерапии (7 %) (E. Grande).
Новые данные об эффективности пембролизумаба (исследование Keynote-45) в лечении мРМП с прогрессией после применения платиносодержащих режимов подтвердили эффективность препарата во 2-й линии в течение >3 лет наблюдения по сравнению с паклитакселом/доцетакселом/винфлунином. При использовании пембролизумаба получено увеличение общей выживаемости (10,1 против 7,2 мес. в группе химиотерапии; HR, 0,72; р = 0,0003) при равнозначной ВБП (2,1 и 3,3 мес.; HR, 0,96; р = 0,32, ОВ в течение 36 мес. была равной 20,7 % в группе пембролизумаба и 11,0 % — в группе химиотерапии). Медиана выживаемости (39,6 и 21,1 мес.) среди ответивших на лечение и частота объективного ответа (21,1 и 11,1 %) также были выше среди пациентов, получивших пембролизумаб.
Почечно-клеточный рак
В протоколах S-TRAC, ASSURE, PROTECT и ATLAS была получена противоречивая информация об эффективности ингибиторов тирозинкиназы в адъювантном режиме при локализованном или местно-распространенном почечно-клеточном раке — только S-TRAC показало улучшение безрецидивной выживаемости, и ни в одном не продемонстрировано влияние адъювантного лечения на общую выживаемость. В исследовании SORCE, сравнившем в III фазе адъювантное назначение сорафениба с наблюдением при процессе промежуточного или высокого риска, анализ результатов не выявил разницы выживаемости без рецидива (ВБР) в течение 5 лет между пациентами, получавшими плацебо, сорафениб в течение 1 или 3 лет (67, 67 и 65 %), 10 лет (54, 55 и 53 %), и ОВ за 10-летний период (69, 69 и 70 % соответственно). Примечательно, что токсичность не позволила закончить протокол 33 и 24 % исследуемых в группе 1- и 3-летнего приема сорафениба по сравнению с 55 % на фоне приема плацебо. И в этом случае сделан вывод о большей эффективности наблюдения по сравнению с адъювантной терапией (D. Eisen).
В исследовании ADAPTeR (NCT02446860) впервые проведена оценка эффективности препарата анти-PD1 перед циторедуктивной нефрэктомией у пациентов с мПКР. 15 пациентов, получивших 4 цикла лечения ниволумабом, хирургическое лечение и далее — продолжение лечения ингибитором ИКТ до прогрессирования или неприемлемой токсичности, наблюдались в среднем 12,5 мес. ВБП и ОВ составили соответственно 4,1 и 17,5 мес.; общая частота ответа — 27 %. Анализ опухолевых РНК (оценивались как имеющие иммунную инфильтрацию, так и не имеющие ее) показал, что пациенты с «горячими» опухолями (с иммунной инфильтрацией) чаще отвечали на иммунотерапию и имели более чем на 6 мес. длительную выживаемость по сравнению с «холодными» (без иммунной инфильтрации) опухолями. Одной из причин снижения эффективности антиангиогенной терапии может быть эндоглин (endoglin) — рецептор на поверхности эндотелиальных клеток, вызывающий резистентность к VEGF/VEGFRтаргетной терапии. Воздействие на него моноклональным антителом TRC105 в 1B фазе исследования показало 29 % частичного ответа у ранее получавших лечение пациентов с мПКР. Согласно данным II фазы исследования TRAXAR (NCT01806064), у пациентов, получавших акситиниб и TRC105, не отмечено улучшения ВБП (HR 1,42, 95 % CI: 0,88–2,30, p = 0,15) и увеличения частоты общего ответа по сравнению с получавшими только акситиниб.
Рак предстательной железы
При метастатическом гормонально-чувствительном раке предстательной железы (мРПЖ), согласно исследованию TITAN в III фазе, в дополнение к существующим возможноcтям показана эффективность препарата апалутамид, ранее одобренного FDA при неметастатическом процессе. Апалутамид показал 52 % уменьшения риска прогрессирования и 33 % — риска смерти. Также представлены данные III фазы исследования SPARTAN, в котором ранее апалутамид показал улучшение выживаемости без метастазов (ВБМ) при дополнении стандартной гормональной терапии (HR, 0,28; 95 % CI, 0,23–0,35; p <0,001). В обновленном анализе комбинация показала улучшение 4-летней ОВ (HR 0,75; 95 % CI, 0,59–0,96; p = 0,0197) до 72,1 % по сравнению с только стандартной гормональной терапией (64,7 %). Частота прекращения лечения вследствие прогрессирования или нежелательных явлений составила 34 и 14 % в группе с апалутамидом, 74 и 8 % — без него. Представленные данные показывают возможности апалутамида как потенциально нового препарата в стандартном лечении больных не только с неметастатическим, но и метастатическим гормоночувствительным РПЖ.
Ранее возможность применения ингибиторов ИКТ при раке простаты считалась бесперспективной. В CheckMate 9KD (NCT03338790) оценивалась эффективность комбинации ниволумаба и доцетаксела у пациентов с мКРРПЖ. Из 41 включенного пациента у 34,1 % имелись висцеральные метастазы. Частота общего ответа составила 36,8 % (95 % CI 16,3–61,6), а ответа по ПСА — 46,3 % (95 % CI 30,7–62,6). Данное исследование будет продолжаться в III фазе (K. Fizazi, Villejuif, France). C. Sternberg представила данные клинического исследования II фазы (LBA51), в котором оценивалась эффективность только дурвалумаба (anti-PD-L1) и его комбинации с тремелимумабом (anti-CTLA4) у пациентов, ранее получивших длительное лечение по поводу мКРРПЖ (heavily pre-treated metastatic castration-resistant prostate cancer, 72 % пациентов имели висцеральные метастазы). Ответ на лечение получен только при комбинированном режиме (16 % пациентов) — в тех случаях, когда в опухоли имелась высокая плотность CD8+ T-клеток.
Добавление пембролизумаба (anti-PD-1) к энзалутамиду у пациентов с мКРРПЖ имело приблизительно такую же частоту ответа как по показателю ПСА, так и общему объективному ответу на лучевой диагностике — 20 % (848PD). И снова частота ответа была ассоциирована с инфильтрацией опухоли CD8+ T-клетками.
Все эти работы объединяют попытки выявить механизмы, приводящие к переходу опухолей простаты из«холодного» типа (характерного для аденокарциномы предстательной железы) в иммунологически «горячую» группу, более подверженную воздействию препаратов, влияющих на иммунный ответ. Несколько иначе выглядит дело с радионуклидной терапией, показавшей значительно более выраженный эффект в терапии мКРРПЖ: у столь же сильно предлеченных пациентов 177Lu-PSMA показал двукратное снижение ПСА у 60 % пациентов, а также снижение количества циркулирующих опухолевых клеток при приемлемом профиле токсичности (abstract 849PD).
Герминогенные опухоли
Во II фазе исследования APACHE (NCT03081923) сравнение эффективности дурвалумаба в качестве монотерапии или в комбинации с тремелимумабом у пациентов с рефрактерной герминогенноклеточной опухолью не показало ответа на использование дурвалумаба в качестве монотерапии у пациентов (n = 11) с прогрессией после двух линий ХТ и выявило ограниченную активность в группе с комбинацией дурвалумаба и тремелимумаба (n = 20) — 2 больных (11 %) с общим объективным ответом. При этом не было выявлено корреляции с ответом на терапию, экспрессией PD-L1 или количеством мутаций (tumor mutational burden, TMB). Медианы ВБП и ОВ при монотерапии дурвалумабом составили соответственно 1,25 и 3,36 мес., при комбинированном лечении — 1,98 и 5,25 мес. Только у 10 % исследуемых не отмечена прогрессия в течение 6 месяцев.
Тем не менее авторы исследования сделали вывод о возможности использования комбинации ингибиторов ИКТ разных групп у отобранных пациентов. Имеющиеся в наличии биомаркеры не работают у такой сложной группы пациентов, и дальнейшие исследования должны определить критерии отбора и контроля за лечением (E. Fare).
ИСТОЧНИК: «Урология сегодня» №5 2019 (59) | www.urotoday.ru
28.02.2020