Рева Сергей Александрович

К.м.н., руководитель отделения онкоурологии

Сохранить пузырь

Наиболее активно развивающееся направление терапии НМИРМП – системная иммунотерапия препаратами, уже хорошо зарекомендовавшими себя в лечении распространенных форм рака мочевого пузыря. Что еще может появиться в практике онкоуролога в качестве опции сохранения мочевого пузыря?

29.10.2020
Рева Сергей Александрович

Любая малая проблема – предвестник большой проблемы. Эта мысль полностью соответствует тому, что происходит в лечении рака мочевого пузыря (РМП). Статистика показывает, что в России значительно больше местнораспространенных процессов среди пациентов, которым выполняется радикальная цистэктомия (РЦЭ), чем в Европе (Мерабишвили В.М. и соавт, 2018; Siegel RL et al, 2020).

Наверное, есть объективные факторы: больше курильщиков, сложности с первичной диагностикой и обращаемостью… Но не слишком ли мы, урологи/онкологи, злоупотребляем лечением рецидивирующего рака мочевого пузыря как немышечноинвазивного (НМИРМП), так же как и первичного, тогда как процесс требует более агрессивных органосохраняющих подходов, а то и цистэктомии? Или наоборот, часто прибегаем к цистэктомии там, где можно сохранить мочевой пузырь?

Безусловно, важна тут в первую очередь диагностика. Один из самых частых вопросов даже при очевидно не прорастающем глубоко РМП: «Доктор, а может, мне сделать ПЭТ/КТ? Это же лучше всего! И всю опухоль увидит, и метастазы…». Нет, не увидит. При клинически негативных лимфоузлах (а таких больных большинство при НМИРМП) чувствительность ФДГ-ПЭТ/КТ крайне невысока – 21,8 (7–23) %; в отличие от ситуаций с сN+, когда чувствительность 92–100 %. Другими словами, ПЭТ/КТ неспособна исключить наличие метастазов в лимфоузлах до РЦЭ (Dason et al, J Urol 2020).

Что касается стадирования первичной опухоли, «золотым стандартом» по-прежнему является трансуретральная резекция (Naselli A et al, 2019) и повторная ТУР (реТУР) – при отсутствии мышечного слоя в препарате первичной операции, инвазии опухоли в подслизистую основу и отсутствии уверенности в полноценном выполнении первичной ТУР (EAU Guideline 2020).

Тем не менее современные достижения лучевой диагностики позволяют до операции достаточно точно разделить пациентов на тех, кто имеет мышечную инвазию, и кто нет. Недавний метаанализ, включивший 20 исследований (1724 пациента), показал, что на это способна мультипараметрическая МРТ. При сочетании анализа опухоли в двух режимах – T2W и DWI на аппаратах мощностью 1,5–3 тесла, в различии стадий ≤T1 и ≥T2 чувствительность составила 0,92 (95 % CI 0,88–0,95), а специфичность – 0,88 % (95 % CI 0,78–0,94) (Cornellisen S et al, Urology 2020). Авторы сделали вывод о том, что современные методы лучевой диагностики могут с высокой достоверностью различать наличие и отсутствие мышечной инвазии.

Не БЦЖ

Проведение внутрипузырной БЦЖ-терапии поддерживается всеми современными руководствами. Но в последнее время с этим возникает все больше проблем – эпидобстановка, сокращение производства вакцин для внутрипузырной инстилляции, да и в целом вопросы по эффективности метода (Nieuwenhuizen NE, 2017).

Одним из наиболее важных и болезненных вопросов является тактика с пациентами, спрогрессировавшими после проведения БЦЖ-терапии. Классические работы 10–15-летней давности показали, что риск развития метастазов и смерти у таких пациентов очень высок – 14 % умирают в течение нескольких лет, и выживаемость при выявлении прогрессирования составляет 35 % (van den Bosch, A. Witjes, Eur Urol 2011). У большинства пациентов РЦЭ приводит к отличным онкологическим результатам, однако и частота избыточного лечения высока (S. Shariat, J Urol 2006).

Кроме того, не все пациенты способны перенести радикальное хирургическое лечение. Вектор развития в лечении у таких пациентов следующий.

1. Новые цитотоксические препараты:

• новые препараты, комбинации;

• device-ассоциированные инстилляции.

2. Новые подходы:

• генная терапия;

• вакцины;

• онколитические аденовирусы;

• рекомбинантные протеины;

• новые варианты иммунотерапии.

Многообразие лекарственных препаратов для внутрипузырного введения привело к развитию такого направления, как «последовательная внутрипузырная терапия». Так, проведение шести инсталляций 1 г гемцитабина с последующим введением 37,5 г доцетаксела у 33 пациентов с РМП (из которых 25 были не ответившими на внутрипузырную БЦЖ-терапию) отмечена выживаемость без рецидива (ВБР) в течение 1 и 2 лет, соответственно 56 % и 42 %. У пациентов, перенесших БЦЖ-терапию, ВБР была меньше – соответственно 49 % и 34 % (Milbar et al, Bladder Cancer 2017). В настоящее время проводится исследование комбинации внутрипузырного введения кабизитаксела, гемцитабина, цисплатина (схема CGC), которая уже показала хорошую переносимость и дело за отдаленными результатами (NCT02202772).

Среди новых цитотоксичных препаратов с показанием к внутрипузырному применению стоит отметить доцетаксел-PM (формула с наночастицами, улучшенной доставкой), исследуемый в настоящий момент в сравнении с митомицином С (NCT02982395).

Один из основных вариантов в ситуации с прогрессированием после БЦЖ-терапии – термохимиотерапия, или гипертермия (Arends TJH et al, Eur Urol 2009). Усовершенствование технологии, получившее развитие в последнее время, – RITE (radiofrequency induced treatment) показало эффективность в виде отсутствия рецидива в течение 1 и 2 лет соответственно у 85 % и 56 % пациентов (van Valenberg FGP et al, Bladder Cancer 2018; Tan WS et al, Eur Urol 2018).

Методика заключается во введении химиопрепарата (наиболее исследован митомицин С) на 50–60 минут при локальной индукции температуры 41–43 ˚С. Последнее из опубликованных исследований показало отсутствие опухоли в течение 14 месяцев при использовании такого режима у 50 % пациентов (de Jong JJ et al, Bladder Cancer 2019).

Не менее, а то и более значимые результаты показаны в исследовании эффективности технологии EMDA (electromotive drug administration), когда химиопрепарат доставляется в толщу стенки мочевого пузыря под действием электроимпульсов. Недавний анализ результатов 2-й фазы использования этого метода у 26 пациентов с БЦЖ-рефрактерным НМИРМП высокого риска показал отсутствие заболевания в течение 3 лет почти у 2/3 (61,5 %) пациентов (Raccioppi M et al, BMC Cancer 2019).

О роли аденовирусов в преодолении БЦЖ-рефрактерности разговоры ведутся с начала века. В 2004 году Benedict WF и соавт. показали, что фираденовирус rAd-IFNa2b/Syn3 транслирует ген IFNa2b в ядре клетки для транскрипции без внедрения гена в хромосому (Benedict WF et al, Mol Ther 2004). После инстилляции этого препарата клетки стенки мочевого пузыря начинают продуцировать и секретировать протеин IFNa2b, который имеет несколько прямых и непрямых механизмов, реализация которых приводит к смерти опухолевой клетки (Nagabhushan TL et al, Cytokines Growth Factor Rev 2007).

Однако в связи с большим количеством предлагаемых вариантов лечения НМИРМП о препарате надолго забыли. В последнее время интерес к нему проснулся, и на последнем конгрессе ASCO GU были представлены результаты исследования 3-й фазы препарата Nadofaregene Firadenovec, имеющего указанный механизм действия. Задачей исследования было оценить частоту и продолжительность полного ответа у пациентов с НМИРМП (CIS с или без Т1/Та) на фоне терапии rAd-IFNa2b/Syn3. Полный ответ отмечен у 54,3 % (55 из 103) пациентов с карциномой in situ и у всех – с длительностью более 3 месяцев; через 12 месяцев рецидива не отмечено у 45,5 % пациентов с CIS и у 60 % – с папиллярными образованиями. Средняя продолжительность полного ответа составила 12,4 месяца, а прогрессия до мышечноинвазивной формы отмечена у 5,3 % пациентов (Boorjan SA, ASCO GU, abstract 442; Shore N, EAU20).

И таких исследований сегодня много. Еще в 2017 году на конгрессе AUA был представлен препарат, представляющий собой онколитический аденовирус CG0070. Частота полного ответа в течение 6 месяцев – 47 %, у пациентов с CIS – 58 %, при опухолях, содержащих CIS, – 50 %. При этом частота нежелательных явлений была меньше 5 % (PNFLBA-13: Packiam et al, 2017). Аналогичные позиции занимают рекомбинантные протеины – например, показавший хороший эффект препарат oportuzumab monatox (6–12 недель внутрипузырных инстилляций).

Подходы к лечению немышечноинвазивного рака мочевого пузыря меняются, дополняются, корректируются – и пищи для размышлений, как и возможностей для лавирования, становится больше. Время покажет, что лучше предлагать таким пациентам – радикальную цистэктомию или множество разных попыток сохранения мочевого пузыря!

29.10.2020

Партнёрский материал

REASSURE: утверждение в эффективности

На ASCO-GU в текущем году обнародованы промежуточные результаты обсервационного исследования REASSURE: подтверждены долгосрочная безопасность и эффективность применения хлорида Ra-223 у пациентов с мКРРПЖ. Одновременно FDA опубликовало отчет о неэффективном и небезопасном применении хлорида Ra-223 за пределами США.

Подробнее ⟶