01.11.2019

Рак по наследству

Бултыгов Муслим
Ординатор кафедры урологии и нефрологии ИУВ ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Почти каждый десятый случай почечно-клеточного рака имеет наследственный характер. О генетических синдромах, их влиянии на течение болезни и терапию — в системном обзоре на основании последних данных от EAU.

В 2018 году в мире было выявлено более 400 000 новых случаев почечно-клеточного рака. При этом, согласно EAU, от 5 до 8 % случаев носят наследственный характер. Особенности почечно-клеточных опухолей, «доставшихся» по наследству, Carlo MI и соавт. описали в статье Familial Kidney Cancer: Implications of New Syndromes and Molecular Insights, которую опубликовала в текущем году European Urology.

Известны онкологические синдромы, связанные со специфическими мутациями, гистологическим типом опухоли и сопутствующими заболеваниями. Однако ряд наследственных состояний не выдают себя особенностями; заподозрить их можно главным образом по молодому возрасту или семейному анамнезу. Медиана возраста при диагностике наследственного почечно-клеточного рака составляет 37 лет, 70 % опухолей выявляются у пациентов моложе 46 лет. Именно этот возрастной предел повышает вероятность успеха генетического тестирования.

Важное значение имеет анализ наследственных мутаций. Согласно данным Атласа ракового генома (The Cancer Genome Atlas, TCGA), в 6 % случаев светлоклеточного почечно-клеточного рака (сПКР, clear cell renal cell carcinoma — ccRCC) выявляются герминальные мутации, при наличии папиллярного и хромофобного рака их частота равна 9 и 6 % соответственно.

Синдром Гиппеля-Линдау (VHL-синдром)

Эта наследуемая по аутосомно-доминантному типу патология характеризуется развитием целого ряда полиморфных опухолей (табл . 1) . Причиной развития синдрома является биаллельная инактивация гена-супрессора опухолевого роста VHL. Поражение почек проявляется наличием кист или светлоклеточного почечно-клеточного рака, обычно мультифокального и билатерального характера VHL-синдром традиционно делится на типы 1 и 2, последний, в свою очередь, — на подтипы (табл 2).

Тактика ведения

Обязательный скрининг пациентов с VHL-отягощенным анамнезом начинается с ретиноскопии в возрасте 5 лет и проведения МРТ головного мозга и брюшной полости каждые 2 года. Необходимы исследование крови и мочи на наличие метанефринов, контроль артериального давления, неврологический осмотр, наблюдение у офтальмолога, отоларинголога и уролога. Генетическая консультация показана пациентам с гемангиобластомами сетчатки глаза и/или ЦНС, лицам молодого возраста и больным с мультифокальными карциномами почек и надпочечников.

Пока не существует одобренной системной терапии для лечения опухолей почек при синдроме Гиппеля-Линдау. Для локализованных опухолевых поражений этого органа основным видом лечения остается хирургическое вмешательство, при котором применяется известное «правило 3 сантиметров».

Наследственный папиллярный ПКР (пПКР)

Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Характеризуется медленным ростом, множественностью, билатеральностью поражения и исключительно папиллярным вариантом 1 типа строения опухоли. В отличие от других синдромов отсутствуют внепочечные проявления. Возраст начала заболевания варьирует; отмечены случаи диагностики болезни у лиц в возрасте 30 лет, к 80 годам фенотипическое проявление приближается к 100 %.

Тактика ведения

Для наблюдения рекомендуются МРТ или КТ с учетом того, что, подобно спорадическому пПКР, наследственные опухоли по большей части гиповаскулярные и при КТ контрастируются лишь на 10-30 единиц Хаунсфилда (HU). На ультразвуковых изображениях поражения часто изоэхогенны по отношению к фоновой паренхиме почки и могут оставаться незамеченными.

Размер опухолевых очагов обычно не превышает 3 см. Выявление активирующих мутаций гена MET привело к испытаниям его ингибиторов. Среди них форетиниб оказался наиболее эффективным у пациентов с герминальными мутациями MET; частичный ответ был получен у половины пациентов с наследственным раком и только в 9 % случаев спорадического пПКР.

При хирургическом вмешательстве применимо «правило 3 сантиметров», позволяющее избежать метастазов, которые в большинстве случаев все же не характерны для данных опухолей.

Синдром Берта—Хогга—Дюбе (гибридная онкоцитома — хПКР, BHD-синдром)

Аутосомно-доминантный синдром, характеризующийся поражениями кожи, кистами легких, спонтанным пневмотораксом и многоочаговыми опухолями почек. Причиной синдрома является мутация в гене-супрессоре опухолевого роста FLCN.
У большинства пациентов старше 30 лет развиваются фиброфолликуломы и акрохордоны на лице и верхней части туловища. Двусторонние легочные кисты увеличивают сопутствующий риск пневмоторакса. Примерно у трети пациентов развиваются почечные карциномы различного гистологического строения, большинство из которых имеют промежуточную агрессивность, сравнимую с таковой в случае VHL-синдрома. Опухоли несколько менее агрессивны, чем при других наследственных состояниях, но заболевание не следует рассматривать как доброкачественное, поскольку возможно метастазирование.

Приблизительно 13-34 % пациентов имеют опухоли почек; часто наблюдаются ангиомиолипомы и поликистоз почек По сравнению с болезнью VHL, в рамках которой всегда развивается сПКР, связанные с BHD-синдромом опухолевые образования различаются по гистологическому типу:

  • приблизительно 50-67 % опухолей имеют гибридный онкоцитарно- хромофобный тип;
  • 23-34 % — хромофобные опухоли;
  • 7-9 % — сПКР;
  • 3-5 % — онкоцитомы;
  • примерно 2 % — папиллярные раки почек.

Тактика ведения

Ежегодное МРТ- или КТ-исследование органов грудной клетки и брюшной полости рекомендовано начинать в возрасте 20 лет. У пациентов без поражения почек МРТ рекомендована каждые 3 года.

Онкоцитарные и хромофобные опухоли имеют тенденцию быть неактивными, пока размеры их малы. Для более крупных образований в качестве хирургического лечения применимо «правило 3 сантиметров». Метастазы редки, особенно при рутинном наблюдении и лечении, но обычно могут происходить из опухолей, имеющих светлоклеточные либо папиллярные особенности строения. Оптимальный системный подход к лечению неизвестен.

Наследственный лейомиоматоз и почечно-клеточный рак (синдром HLRCC — Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer)

Аутосомно-доминантный синдромом, обусловленный мутацией в гене FH. Болезнь характеризуется предрасположенностью к доброкачественному лейомиоматозу кожи и матки, развитием двусторонних папиллярных почечно-клеточных карцином и ранних лейомиосарком матки. В большинстве случаев возникает папиллярный рак 2 типа с градацией ядер по Fuhrman 3-4.

Тактика ведения В качестве скрининга осуществляют:

  • ежегодные МРТ-исследования органов брюшной полости;
  • наблюдение у гинеколога и дерматолога.

Синдром HLRCC является одним из исключений из «правила 3 сантиметров»: опухоли метастазируют на ранней стадии, в связи с чем должны быть быстро и радикально удалены. Стандартной системной терапии не существует. Изучается применение бевацизумаба и эрлотиниба, что основано на предположении о нарушении кровотока и доставки глюкозы в опухоль путем комбинированной блокады рецепторов VEGF и эпидермального фактора роста (EGF).

Туберозный склероз (болезнь Бурневилля- Прингла, ТС)

Полиорганный синдром, при котором почти все пациенты имеют ассоциированные кожные проявления, в том числе гипопигментированные пятна, лицевые ангиофибромы и околоногтевые фибромы . У большинства имеются поражения ЦНС (дисплазия коры головного мозга, субэпендимальные узелки и с меньшей частотой — субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы).

Сопутствующие неврологические состояния включают судороги и расстройства аутистического спектра . Другие проявления включают лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) легкого, преимущественно поражающий женщин, миокардиальные рабдомиомы и гамартомы сетчатки.

Рак почки встречается у 1-4 % больных, опухоль часто бывает двусторонней. ПКР классифицируется на 3 типа:

  • ТС-связанный папиллярный ПКР;
  • Гибридные опухоли (хромофобный рак или онкоцитома);
  • Неклассифицированные эпителиальные опухоли.

К злокачественным образованиям применимо «правило 3 сантиметров». Примерно у 70-90 % пациентов развиваются одна или несколько ангиомиолипом. Множественные ангиомиолипомы являются ведущей причиной смерти от кровотечения и почечной недостаточности. Приблизительно у трети пациентов эти образования характеризуются низким содержанием липидов, что затрудняет их дифференцировку от других эпителиальных опухолей почек (включая ПКР), заставляя прибегать для этого к биопсии.

Тактика ведения

  • МРТ органов брюшной полости каждые 1-3 года;
  • КТ органов грудной клетки каждые 5-10 лет при отсутствии легочных проявлений;
  • МРТ головного мозга;
  • Наблюдение у дерматолога, невролога, офтальмолога.

В случаях опухолей высокой жировой плотности или биопсийно доказанных ангиомиолипом с низким содержанием липидов наблюдение является предпочтительным методом до тех пор, пока самая большая опухоль не достигнет в размерах около 4 см, после чего рассматривается селективная ангиоэмболизация . 4-сантиметровый порог основан на исторических данных относительно контроля ангиомиолипом, основанных на более высокой склонности к спонтанному кровотечению.

На основании результатов исследования EXIST-II FDA одобрило эверолимус для лечения ангиомиолипом, связанных с туберозным склерозом.

Сукцинатдегидрогеназа-дефицитный почечно-клеточный рак (SDH-дефицитный ПКР)

Это злокачественная эпителиальная опухоль, которая характеризуется развитием параганглиом, феохромоцитом, желудочно-кишечных стромальных опухолей и ПКР. Отличительным гистологическим признаком является обнаружение в цитоплазме атипических клеток вакуолей или хлопьевидных включений, содержащих эозинофильную взвесь.

Распространенность заболевания неизвестна. Небольшая серия случаев показала более ранний возраст начала (средний возраст 30-40 лет, диапазон 15-72 лет) и редкие двусторонние опухоли, которые могут проявлять агрессивное поведение и имеют большой риск развития метастатической болезни.

Таблица 1. Органы-мишени при синдроме Гиппеля—Линдау

Таблица 2. Типы синдрома Гиппеля—Линдау

Тактика ведения

Ведущим методом диагностики является иммуногистохимическое исследование, определяющее потерю экспрессии гена SDH-B. В связи с тем, что что поражение при SDH-дефицитном ПКР является полиорганным, после подтверждения диагноза требуется комплексный междисциплинарный контроль:

  • МРТ брюшной полости каждые 2 года;
  • анализа мочи и крови на метанефрины;
  • анализ на хромогранин А;
  • МРТ всего тела (от черепа до таза).

Учитывая возможность метастазирования даже при небольших опухолевых образованиях, ПКР у пациентов с герминальными мутациями гена SDH-B следует лечить аналогично опухолям при синдроме HLRCC. Вероятно, что препараты, подавляющие гликолиз и синтез жирных кислот, также могут использоваться при этих типах рака. В данный момент проводятся клинические испытания вандетаниба в сочетании с метформином.

Конституциональные транслокации хромосомы 3

Наследственный опухолевый синдром, при котором имеется повышенный риск возникновения почечно-клеточного рака. Тип карциномы при этом — светлоклеточный, опухоли могут быть одиночными или множественными, уни- или билатеральными. Это редкая наследственная форма рака почки, достоверно зарегистрированная у 7 семей.

Синдром предрасположенности к опухоли BAP1 (BAP1 cancer predisposition syndrome)

Аутосомно-доминантный синдром, связанный с повышенным риском развития мезотелиомы легких, увеальной меланомы, кожной меланомы, ПКР и, возможно, других злокачественных новообразований.

Взаимосвязь герминальных мутаций гена BAP1 с возникновением злокачественных новообразований была впервые описана в 2011 году, когда исследования выявили повышенную частоту развития меланомы и мезотелиомы. Спустя 2 года было показано, что ПКР является одной из основных опухолей этого синдрома. Однако полный спектр опухолевых поражений, ассоциированных с данным состоянием, является предметом постоянного анализа.

Риск развития ПКР у носителей мутантного гена BAP1 оценивается в 10 %. Из-за небольшого числа зарегистрированных случаев фенотип BAP1-ассоциированного почечно-клеточного рака до сих пор полностью не выяснен. Преимущественно присутствует светлоклеточная карцинома, но есть как минимум 2 опубликованных случая несветлоклеточного рака. Существуют ли носители этой мутации с ранее установленным ПКР, пока неизвестно.

Тактика ведения

Рассматривается аналогично таковой при спорадическом ПКР, хотя зарегистрированы случаи агрессивного течения, поэтому рекомендуются раннее оперативное вмешательство и тщательный скрининг как почечных, так и внепочечных проявлений:

  • наблюдение офтальмологом и дерматовенерологом;
  • КТ или МРТ органов грудной клетки/брюшной полости.

Семейный сПКР

Является результатом мультигенного наследования (вызывается комбинацией мутаций нескольких генов); каких-либо конкретных генетических аномалии выявлено не было. Гистологически это, как правило, светлоклеточные карциномы, но могут быть и другие варианты. Клиническая картина этих опухолей является типичной и неспецифической.

Тактика ведения

Для пациентов с семейным сПКР рекомендуется проводить генетическое тестирование на VHL, SDH-C, BAP1, TCS1 и TCS2. Если болезнь возникает в раннем возрасте, показано тестирование на SDH- и FH-мутации.

Синдром Коудена (синдром множественных гамартом, синдром PTEN)

Редкая наследственная патология, связанная с мутациями гена-супрессора опухолевого роста PTEN, что приводит к увеличению пролиферации клеток и снижению интенсивности их гибели (апоптоза). Основными проявлениями данного синдрома служат множественные гамартомы и кисты желудочно-кишечного тракта, молочной железы и органов репродуктивной системы. Пожизненный риск развития ПКР у пациентов с этой патологией оценивается в 34 %, в большинстве случаев он регистрируется у пациентов в возрасте 40 лет. Заболевание имеет аллельные варианты: синдром Баннаяна-Рувалькабы-Райли и болезнь Лермитта-Дюкло. Ввиду идентичности генетического дефекта, общности клинической картины, высокой частоты онкологических поражений все 3 состояния часто объединяют термином «PTEN-ассоциированные синдромы гамартомных опухолей».

Тактика ведения

Диагностика частично основывается на изучении клинической картины пациента, но наиболее точный результат обеспечивает генетический анализ. Специфического лечения не существует, используется лишь симптоматическая терапия, в том числе и хирургические пособия для удаления новообразований.


Данная статья принимала участие в конкурсе на соискание гранта ESMO
СОИСКАТЕЛЬ – Муслим Шомсуевич Бултыгов, ординатор кафедры урологии и нефрологии ИУВ ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.


ИСТОЧНИК: «Урология сегодня» №4 2019 (58) | www.urotoday.ru

01.11.2019

Партнёрский материал

REASSURE: утверждение в эффективности

На ASCO-GU в текущем году обнародованы промежуточные результаты обсервационного исследования REASSURE: подтверждены долгосрочная безопасность и эффективность применения хлорида Ra-223 у пациентов с мКРРПЖ. Одновременно FDA опубликовало отчет о неэффективном и небезопасном применении хлорида Ra-223 за пределами США.

Подробнее ⟶