ВНИМАНИЕ!

Эта информация содержит материалы, которые согласно действующему законодательству могут быть доступны только медицинским и фармацевтическим работникам.

 

Вы являетесь медицинским или фармацевтическим работником?

Волкова Мария Игоревна

Д.м.н., ведущий научный сотрудник урологического отделения "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава РФ

нмКРРПЖ: выбрать между эквивалентами

Еще в 2019 году на конгрессе ASCO Karim Fizazi обозначил проблему выбора между апалутамидом, энзалутамидом и даролутамидом. О сходстве и различиях новых антиандрогенов – в лекции, прочитанной М. И. Волковой во время конгресса РООУ-XV.

19.11.2020
Волкова Мария Игоревна

Исследования PROSPER, SPARTAN и ARAMIS продемонстрировали эффективность всех трех антиандрогенов нового поколения – они эквивалентно увеличивают безметастатическую выживаемость среди пациентов с неметастатическим кастрационно рефрактерным РПЖ (нмКРРПЖ).

Запись лекции

Неметастатический резистентный

Пациенты с нмКРРПЖ – это особая категория пациентов, доля которой постепенно увеличивается. По данным мировых исследований, в настоящее время эпидемиологически документируется несколько процентов таких пациентов среди всех больных с РПЖ, однако их может быть гораздо больше, чем мы привыкли думать. Кроме того, доля пациентов с нмКРРПЖ будет возрастать [1].

Такая тенденция прежде всего связана с увеличением агрессивности радиологов и хирургов в лечении пациентов с локализованным РПЖ высокого риска прогрессирования. Соответственно, закономерно растет частота местных рецидивов, являющихся показанием к кастрационной терапии, и, как следствие, увеличивается частота нмКРРПЖ. Еще одним источником развития нмКРРПЖ является очень небольшая популяция пациентов, которым по поводу локализованного РПЖ без проведения радикального лечения сразу же назначается кастрационная терапия.

Диагностические критерии неметастического КРРПЖ следующие:

  • кастрационный уровень тестостерона (менее 20 нг/дл, или менее 0,7 нмоль/л);
  • биохимическое прогрессирование;
  • отсутствие метастазов при сцинтиграфии с 99Tc и КТ органов грудной клетки, органов брюшной полости, забрюшинного пространства и таза.

Необходимо отметить, что не каждому пациенту с нмКРРПЖ требуется назначение максимальной андрогенной блокады (МАБ) с применением нового поколения антиандрогенов. Согласно текущим рекомендациям EAU, апалутамид, энзалутамид или даролутамид в дополнение к кастрации должны быть назначены пациентам с нмКРРПЖ высокого риска метастазирования, то есть при времени удвоения ПСА 10 и менее месяцев [2].

Хотелось бы отметить две существенные детали в отношении определения времени удвоения ПСА (ВУПСА). Во-первых, ВУПСА рассчитывается не путем деления, а по логарифмической формуле, для чего можно использовать специальные калькуляторы, например калькулятор MSKCC (https://www.mskcc.org/nomograms/prostate/psa_doubling_time). Во-вторых, согласно рекомендациям как EAU, так и других профессиональных ассоциаций, ВУПСА должен определятся при превышении ПСА уровня 2 нг/дл, однако в рутинной клинической практике в качестве исходного значения используются и показатели до 2 нг/дл, что, по мнению многих мировых экспертов, является допустимым и даже оправданным с точки зрения предупреждения получения искусственно удлиненного ВУПСА.

Очень важно выделить именно пациентов с ВУПСА 10 и менее месяцев – именно этот показатель является порогом, после которого риск метастазирования и смерти РПЖ увеличивается [3]. По данным M.R. Smith и соавт., выделившего данный критерий в качестве ключевого для определения риска прогрессирования нмКРРПЖ до мКРРПЖ, костные метастазы по результатам сцинтиграфии диагностируются у каждого 3-го больного нмКРРПЖ, продолжающего только кастрационную терапию, в течение двух лет наблюдения, а медиана выживаемости без метастазирвания составляет 30 месяцев. В другом исследовании за двухлетний период наблюдения костные метастазы развились у 46 % пациентов, а 20 % больных умерли от мКРРПЖ – медиана ВБМ составила 25 месяцев [4]. Также авторы отмечают в качестве фактора высокого риска прогрессирования до мКРРПЖ исходный уровень ПСА более 10 нг/мл, однако в рекомендациях EAU зафиксирована необходимость ранней интенсификации лечения уже при времени удвоения ПСА 10 месяцев и менее, без дополнительных ограничений относительно исходного уровня ПСА.

Несмотря на значительные успехи в лечении мКРРПЖ, медиана выживаемости больных на этой стадии развития болезни в различных прогностических подгруппах составляет 20–35 месяцев [5–7]. Поэтому увеличение периода до появления отдаленных метастазов является основной задачей лечения больных нмКРРПЖ, что транслируется в увеличение общей выживаемости и продление периода до возникновения костных осложнений, а значит, и более длительного сохранения качества жизни.

Эквивалентность

Возможность интенсификации лечения изучалась в трех исследованиях – SPARTAN (1207 чел.), PROSPER (1401 чел.) и ARAMIS (1509 чел.). Эти исследования абсолютно идентичны по дизайну и полученным результатам. Все исследования имели одинаковую первичную цель – выживаемость без метастазирования, что и было достигнуто: по сравнению с кастрацией и плацебо комбинация кастрации и энзалутамида снижала риск метастазирования или смерти на 71 %, кастрации и апалутамида – на 72 %, кастрации и даролутамида – на 59 %.

Все три препарата являются ингибиторами андрогенных рецепторов (антиандрогенами) – они блокируют несколько этапов андрогенного сигнального пути: конкурентно ингибируют связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, угнетают ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибируют связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов в клетках опухоли, резистентной к антиандрогенам.

Но одинаковы ли они? Имеет ли значение выбор препарата в той или иной клинической ситуации?

Даролутамид, со слов доктора K. Fizazi, действительно отличается от энзалутамида и апалутамида. Его молекула имеет более высокую полярность и гибкую структуру, в то время как молекулы энзалутамида и апалутамида имеют ригидное ядро. Кроме того, в дополнение к общим для данного класса препаратов характеристикам, даролутамид блокирует андрогеновые рецепторы дикого типа и мутантные рецепторы, в том числе при мутациях, ассоциированных с резистентностью к апалутамиду и энзалутамиду (E8761, E7411, T877A). Он показал более высокую связывающую способность в сравнении с другими ингибиторами андрогеновых рецепторов [8,9]. И трансактивация андрогенных рецепторов реже отмечалась при применении даролутамида, чем при использовании энзалутамида или апалутамида.

Отмеченные выше молекулярные особенности отражаются на распределении препаратов в тканях. Так, в опытах на крысах было показано, что концентрация энзалутамида и апалутамида в головном мозге была в 10 раз выше по сравнению с даролутамидом; через 8 часов после приема препарата содержание даролутамида в головном мозге примерно в 50 раз ниже в сравнении с энзалутамидом и в 30 раз – в сравнении с апалутамидом [10].

Транслируются ли данные доклинических исследований в преимущества реальной клинической практики?

Мы провели собственный метаанализ по данным упомянутых регистрационных исследований и показали, что все три препарата сопоставимо увеличивают выживаемость без метастазирования и общую выживаемость.

Во всех протоколах в группах исследования частота нежелательных явлений была значимо выше по сравнению с группой контроля, при этом достоверных различий в частоте нежелательных явлений всех степеней тяжести при использовании этих трех препаратов не зафиксировано, что справедливо и в отношении нежелательных явлений 3–4-й степеней тяжести.

Структура нежелательных явлений очень схожая во всех трёх исследованиях, однако для препаратов зафиксированы различия по частоте их проявления. При применении даролутамида ни одно нежелательное явление не проявляется чаще, чем в 12 % случаев. Несмотря на это, по данным всех трех регистрационных исследований качество жизни не снижалось по сравнению с группой плацебо (по данным FACT-P).

Коморбидные пациенты

Основное преимуществом даролутамида в том, что он в меньшей степени, чем энзалутамид и апалутамид, способен вступать в межлекарственные взаимодействия. Данная позиция отражена во многих доклинических исследованиях по всем трем ингибиторам андрогеновых рецепторов. И, пожалуй, это то, что имеет наибольшее значение для реальной клинической практики. Лекарственное взаимодействие по праву считается одной из основных проблем современной онкологии, так как ингибирование или индуцирование клинических субстратов приводит к изменению системного воздействия препарата и, как следствие, влияет на эффективность или безопасность [11].

Scripture CD в Nature Review Cancer отмечает недопустимость применения ингибиторов адрогеновых рецепторов со следующими группами:

  • клиническими ингибиторами (например, ингибитор CYP2C8) – они повышают уровень ингибитора андрогенового рецептора в плазме и могут привести к увеличению и усилению нежелательных явлений, связанных с применением ингибиторов АР;
  • клиническими индукторами (например, индуктором CYP3A4) – они снижают концентрацию ингибитора андрогенового рецептора в плазме и могут привести к снижению эффективности терапии;
  • клиническими субстратами (например, c субстратом CYP2C9) – они изменяют концентрацию клинического субстрата в плазме, может привести к снижению активности клинического субстрата или повышению риска связанных с ним нежелательных явлений.

И, например, энзалутамид является сильным индуктором ферментов и теоретически может привести к снижению эффективности многих часто используемых лекарственных средств – следует избегать его одновременного применения с варфарином и кумаринподобными антикоагулянтами. Если энзалутамид используется совместно с антикоагулянтом, который метаболизируется ферментом CYP2C9 (например, варфарин или аценокумарол), требуется дополнительный контроль. Аналогичные рекомендации даны в отношении всех антиандрогенов. Энзалутамид и даролутамид способны взаимодействовать с антибиотиком, применяемым при лечении туберкулеза (рифамипин) и противосудорожными средствами (карбамазепин). Блокаторы кальциевых каналов крайне нежелательно назначать с апалутамидом и энзалутомидом, а кларитромицин – ни с одним из антиандрогенов второго поколения. Огромное количество антитромботических средств (варфарин, дагибатран, ривороксабан), снотворные (диазепам и дидозалам), блокаторы кальциевых каналов (верапамил, амлодипин, нифедипин, фелодипин), сердечные гликозиды, антибиотики и многие другие препараты потенциально могут взаимодействовать с антиандрогенами, что требует дополнительной настороженности со стороны врача.

Обратимся к вопросу межлекарственного взаимодействия. То, что даролутамид не является ингибитором CYP, приобретает весомое клиническое преимущество. Так, в исследовании ARAMIS показано, что даролутамид является безопасным препаратом для сочетанного применения: 98 % пациентов принимали один или более препаратов, наиболее часто – анальгетики, гипотензивные препараты и антикоагулянты/дезагреганты [13, 14]. И в группах активного лечения и плацебо оказались сопоставимыми частота нежелательных явлений, частота редукции дозы и частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений. Более того, в дополнительном анализе подгруппы пациентов, получавших статины, отсутствуют различия по нежелательным явлениям в группах плацебо активного лечения. Таким образом, исследователи сделали вывод о том, что даролутамид позволяет эффективно проводить лечение основного заболевания и продолжать лечение сопутствующих заболеваний.

Данное преимущество имеет высокую клиническую ценность, так как почти 100 % пациентов нмКРРПЖ применяют как минимум один из препаратов для коррекции сердечно-сосудистых заболеваний – такие как атенолол (OATP1B1 субстрат), лозартан (CYP2A4|CYP2C8 субстрат), клопидогрель (сильный CYP2C8 ингибитор, ривароксабан (CYP3A субстрат), розувастатин (BCRP/OATP1B1 субстрат), гемфиброзил (сильный CYP2C8 ингибитор), пропранолол (CYP2C19 субстрат), амлодипин (CYP3А4 субстрат), дигоксин (P-gp субстрат), пропафенон (CYP3А4 субстрат) и другие препараты, потенциально взаимодействующие с ингибиторами андрогенового рецептора, применяемые в данной группе пациентов с коморбидным фоном.

В лекции эксперт ссылается на следующие источники:

  1. A.Liede et al., 902P – Prevalence of Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer in Europe. Annals of Oncology, September 2012
    https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923753420335304
  2. Обновления рекомендаций EAU за 2020 год – https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/?type=summary-of-changes
  3. Smith MR et al., Denosumab and Bone Metastasis–Free Survival in Men With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Exploratory Analyses by Baseline Prostate-Specific Antigen Doubling Time J Clin Oncol 2013 Oct 20 – ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3795889/
  4. Smith M.R., Cook R., Lee K.A., Nelson J.B. Disease and host characteristics as predictors of time to first bone metastasis and death in men with progressive castration-resistant nonmetastatic prostate cancer. Cancer 2011 – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21523719/
  5. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004
  6.  Ryan C.J., Smith M.R., de Bono J.S. et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013
  7. Beer T.M., Armstrong A.J., Rathkopf D.E. et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014
  8.  Bastos DA and Antonarakis ES Darolutamide For Castration-Resistant Prostate CancerOnco Targets Ther. 2019 – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6816030/
  9. Sugawara T et al., Darolutamide is a potent androgen receptor antagonist with strong efficacy in prostate cancer models Int J Cancer 2019 – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6766977/
  10. Zurth et al., Drug-drug interaction (DDI) of darolutamide with cytochrome P450 (CYP) and P-glycoprotein (P-gp) substrates: Results from clinical and in vitro studies. J Clin Oncol 2019 – https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.7_suppl.297
  11. Drug Development and Drug Interactions: Table of Substrates, Inhibitors and Inducers – https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
  1. Scripture, C., Figg, W. Drug interactions in cancer therapy. Nat Rev Cancer 2006 – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16794637/
  2. Fizazi K, Shore ND, Tammela T, et al. ARAMIS: efficacy and safety of darolutamide in nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC). J Clin Oncol. 2019 – https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.7_suppl.140
  3. Pang J S-T, Shore N, Smith MR, et al. Efficacy and safety of darolutamide in non-metastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) in the ARAMIS trial. Ann Oncol. 2019 – https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.7_suppl.140

19.11.2020

Партнёрский материал

REASSURE: утверждение в эффективности

На ASCO-GU в текущем году обнародованы промежуточные результаты обсервационного исследования REASSURE: подтверждены долгосрочная безопасность и эффективность применения хлорида Ra-223 у пациентов с мКРРПЖ. Одновременно FDA опубликовало отчет о неэффективном и небезопасном применении хлорида Ra-223 за пределами США.

Подробнее ⟶