Карим Тужер

Профессор Корнельского университета (Cornell University) в Нью-Йорке, хирург Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга (Memorial Sloan-Kettering Cancer)

Настоящее и будущее циторедукции мПКР

«Мы потратили много ресурсов, чтобы получить нерелевантные данные, так как наука слишком быстро шагнула вперед» – так проф. Карим Тужер обозначил результаты исследований CARMENA и SURTIME, которые должны были ответить на вопрос о целесообразности циторедуктивной нефрэктомии. О настоящем и будущем циторедукции при мПКР – в личном мнении от авторитетного хирурга, специально для РООУ.

18.12.2020
Карим Тужер

В США ежегодно около 15 000 человек умирают от мПКР; пятилетняя выживаемость пациентов не превышает 20 %, если заболевание выявлено на метастатической стадии. Циторедуктивная нефрэктомия теоретически должна давать преимущества: при удалении первичного очага должен снижаться риск развития новых метастазов. С одной стороны, это так, с другой – есть метастазы, которые не имеют отношения к первичной опухоли.

Циторедуктивная нефрэктомия увеличивает и шансы регрессирования заболевания на фоне последующей лекарственной терапии и, конечно же, обеспечивает определенный паллиативный эффект. Ретроспективные данные RCT SWOG и EORTC поддерживают идею проведения циторедуктивной нефрэктомии. Но они основаны на ретроспективных данных и проведены в эпоху цитокиновой терапии. Проспективные протоколы CARMENA и SURTIME, казалось бы, должны были разрешить спор о необходимости циторедукции, который длится несколько десятилетий. Но на самом деле они добавили больше вопросов в силу разнородности групп пациентов, включенных в протоколы. Кроме того, к моменту появления этих данных стандарты терапии изменились – в практику вошли ингибиторы иммунных контрольных точек. Таким образом, мы долго ждали и работали, а в итоге получили нерелевантные данные, которые уже вряд ли можно экстраполировать на современную практику.

Мы перешли в эру иммунотерапии. И на сегодня мы точно знаем, что при меланоме и метастатическом раке легкого необходимо лечить (удалять) первичную опухоль. Но справедлив ли такой же подход к лечению пациентов с мПКР? В моей практике есть очень показательные, хотя и немногочисленные случаи значительной редукции опухоли или даже полного ее исчезновения на фоне применения ингибиторов иммунных контрольных точек. Также под моим наблюдением находятся пациенты, для которых резекция опухоли стала возможной только после применения ингибиторов иммунных контрольных точек. Безусловно, эти наблюдения вдохновляют и возвращают к вопросу применения циторедуктивной нефрэктомии, и в своей практике мы продолжаем изучать роль циторедукции.

Я думаю, что мы должны ответить на вопрос о том, что такое патологический ответ в первичном очаге и метастатических очагах. И в настоящее время продолжаются исследования, которые изучают возможность адъювантной терапии – в том числе с применением ингибиторов иммунных контрольных точек в монорежиме или же в комбинации, в том числе с таргентными препаратами.

Следующий вопрос, на который мы должны дать четкий ответ – это критерии выбора пациентов для циторедуктивной нефрэктомии в свете современных стандартов лечения. Как хирурги мы можем предопределять вопрос безопасности и возможности циторедуктивной терапии, но надо быть более детализированными в вопросе выбора кандидатов для такого вида лечения.

И еще один вопрос заключается в том, какими могут быть временные промежутки и порядок проведения лечения. Начинать ли с циторедуктивной нефрэктомии и впоследствии проводить циторедукцию? Или, напротив, начинать с циторедукции и продолжать лекарственное лечение? Предлагать циторедуктивную терапию только пациентам, ответившим на применение системной терапии, или же есть группа пациентов, которым допустимо и даже рекомендовано выполнение немедленной циторедуктивной нефрэктомии?

На некоторые из этих вопросов уже идет поиск ответов в рандомизированных клинических исследованиях. Например, исследование PROSPER RCC – это КИ III фазы, изучающее периоперативное применение ниволумаба у пациентов с локализованным ПКР, проходящих хирургическое лечение (ECOG-ACRIN 8143). Как отмечено в описании протокола, это глобальное открытое исследование: в настоящее время продолжается набор пациентов с клинической стадией ≥T2 или положительным по лимфатическим узлам M0 ПКР любой гистологии. Биопсия опухоли перед рандомизацией является обязательной для подтверждения ПКР. Пациенты исследовательской группы получат две дозы ниволумаба до операции с последующим проведением терапии на протяжении 9 месяцев. Пациентам контрольной группы будет выполнена стандартная нефрэктомия с последующим наблюдением. Для повышения качества жизни пациентов в настоящее время вводятся поправки, такие как биопсия только в группе, получающей ниволумаб, допущение олигометастатического заболевания и двустороннего поражения почек и т. д. Исследование PROSPER RCC направлено на изучение влияния базового иммунного статуса и изменений, вызванных неоадъювантным режимом анти-PD-1, и того, как оба эти фактора коррелируют с клиническими исходами.

Исследование NCT 03288532 изучает предоперационное применение ниволумаб +/- бевацизумаб или ниволумаб +/- ипилимумаб у пациентов с мПРК.

Протокол Checkmate 914 – рандомизированное плацебо-контролируемое КИ III фазы, в котором изучается ниволумаб и комбинация ниволумаб + ипилимумаб у пациентов высокого риска прогрессирования после резекции почки или нефрэктомии, преимущественно со светлоклеточным ПКР. Как отмечено в описании протокола, всего исследование должно объединить 1600 пациентов, которые прошли хирургическое лечение за 4–12 недель до рандомизации и имеют отрицательный хирургический край; у пациента должны отсутствовать клинические или радиологические признаки макроскопической резидуальной опухоли или отдаленных метастазов.

Эти протоколы затрагивают те же вопросы, которые оставались и остаются спорными в течение многих лет. Я надеюсь, они дадут нам дополнительное и более развернутое представление о том, какой должна быть тактика в отношении первичной опухоли; какая доля пациентов может иметь полный ответ и останется ли время для проведения циторедуктивной нефрэктомии.

С введением иммунотерапии практика значительно изменилась. И сейчас именно в нашем центре частота выполнения циторедуктивных нефрэктомий увеличилась. Лично у меня нет никаких рекомендаций или заключений относительно целесообразности нефрэктомии. Я считаю, что все мы по-прежнему находимся на этапе изучения возможностей циторедуктивной нефрэктомии и отбора пациентов для ее проведения. Ссылаясь на опыт прошлого, мы точно знаем, что циторедукция могла создать дополнительные препятствия к проведению системной терапии. Но я не думаю, что этот негативный опыт должен тенью преследовать нас, создавая барьеры для развития и улучшения помощи.

Настоящее мнение проф. К. Тужер высказал во время Tumor Board, проведенного РООУ совместно AECA. Посмотреть прошедший Tumor Board можно по ссылке: https://roou.ru/events/tumor-board-2-razbor-klinicheskih-sluchaev/#request

18.12.2020

Партнёрский материал

нмКРРПЖ: выбрать между эквивалентами

Еще в 2019 году на конгрессе ASCO Karim Fizazi обозначил проблему выбора между апалутамидом, энзалутамидом и даролутамидом. О сходстве и различиях новых антиандрогенов – в лекции, прочитанной М. И. Волковой во время конгресса РООУ-XV.

Подробнее ⟶