Аксель Бекс

д.м.н., хирург-уролог Royal Free London, вице-председатель European Association of Urology (EAU), председатель Genitourinary Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)

На разных берегах

Адъювантная антиангиогенная терапия не показана больным неметастатическим светлоклеточным раком почки — такую позицию укрепили данные нового мета-анализа, представленного на конгрессе ЕАУ 2018. На противоположной стороне Атлантического океана и мнение противоположно: в США адъювантная терапия сунитинибом вошла в стандарты лечения. О причинах разрозненности экспертного сообщества журналист УС беседовал с мировыми лидерами в своей области.

12.12.2018
Аксель Бекс

В конце 2017 года FDA одобрило применение сунитиниба для адъювантной терапии у больных неметастатическим раком почки, имеющих высокий риск рецидива после хирургического лечения. Такое решение принято на основании исследования 3 фазы S-TRAC, представленного на конгрессе ESMO в 2016 году и опубликованного в журнале New England Journal of Medicine (N Engl J Med, 2016). Сунитиниб по сравнению с плацебо повысил медиану безрецидивной выживаемости на 1,2 года в группе больных раком почки с высоким риском рецидива после нефрэктомии (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,59–0,98; Р=0,03). В исследование было включено 615 больных светлоклеточным раком почки T3/4 и/или N+, которые в течение 1 года после операции получали сунитиниб 50 мг/сутки или плацебо. Важно отметить, что различий в общей выживаемости при 8-летнем периоде наблюдения выявить не удалось.

Общая vs безрецидивная

остоверное улучшение безрецидивной выживаемости стало достаточным аргументом для экспертов FDA, чтобы проголосовать «за». Однако Европейское медицинское агентство (ЕМА), в отличие от FDA, не одобрило сунитиниб к использованию в адъювантном режиме. Европейские эксперты посчитали неправильным утверждать к применению высокотоксичный препарат, не продлевающий жизнь больных. Axel Bex из Netherlands Cancer Institute (Амстердам, Голландия), выступая на конгрессе ЕАУ 2018, пояснил: «В исследовании S-TRAC у четко определенной группы больных, имеющих высокий риск прогрессирования, удалось достичь статистически значимого увеличения безрецидивной выживаемости, однако при достаточно длительном наблюдении не было выявлено даже тенденции к увеличению общей выживаемости, что не позволяет нам принять этот препарат к использованию в адъювантном режиме». Также соглашается с мнением европейских коллег американский эксперт доктор Sumanta Kumar Pal, руководитель исследований по раку почки в медицинском центре City of Hope (Лос-Анджелес, США). Он не считает большим достижением продление безрецидивной выживаемости на 1 год в результате годичного применения довольно токсичного препарата, если нет значимого увеличения общей выживаемости.

Дискуссионным остается вопрос выбора первично оцениваемого параметра в исследовании. Thomas Powles из Barts Cancer Institute (Лондон, Великобритания) на конгрессе ЕАУ 2018 отметил, что считает рациональным методом оценку безрецидивной выживаемости как главного маркера эффективности терапии, в том числе при проведении высокотоксичного лечения. «В большинстве исследований по адъювантной терапии солидных опухолей именно безрецидивная выживаемость изучается как первичная конечная точка, поскольку тенденции в ее различии проявляются раньше, чем при оценке общей выживаемости, что позволяет за меньший период наблюдения сделать выводы об эффективности терапии, — сказал эксперт. — При этом надо понимать, что безрецидивная выживаемость может быть достоверным отражением эффективности лечения только тогда, когда мы видим хотя бы минимальное, пусть даже недостоверное расхождение кривых общей выживаемости. В таком случае мы понимаем, что при отсутствии видимого выигрыша в выживаемости “сейчас” мы можем рассчитывать на какой-то эффект “потом”, уже за рамками периода наблюдения в исследовании. В исследовании S-TRAC кривые общей выживаемости, представленные, кстати, только в дополнительных к статье материалах, не расходились, так что я считаю, что EMA приняло правильное решение».

Интересен тот факт, что 6 членов экспертной комиссии FDA, проголосовавших «за», посчитали, что данные по общей выживаемости в исследовании S-TRAC были недоступны и что улучшение безрецидивной выживаемости может отображать потенциальное улучшение общей. Учитывая, что данные по общей выживаемости не были включены в основной текст статьи, могло ли так получиться, что эксперты FDA не были осведомлены о наличии оцененных данных по этому показателю за 8-летний период наблюдения?

К тому же, почему FDA одобрило к использованию препарат на основании только одного положительного исследования при наличии целого ряда исследований с отрицательными результатами — еще один вопрос, которым задаются европейские эксперты. «Принимая во внимание только исследования с положительными результатами и игнорируя общий пул доказательной базы, такими решениями мы можем навредить пациентам», — отмечает британский эксперт по фармакоэкономике Bishal Gyawali, реагируя на решение FDA (JAMA Oncol, 2018).

Другие данные

Эффективность адъювантной терапии рака почки уже оценена в трех
рандомизированных исследованиях: ASSURE, S-TRAC и PROTECT. В исследовании ASSURE 1943 больных с промежуточным или высоким риском рецидива (>T1b G3–4 и/или N+) после оперативного лечения были рандомизированы в отношении 1:1:1 и по-лучали сунитиниб (50 мг/сутки), сорафениб (400 мг дважды в сутки) или плацебо. Исследование не выявило различий в общей и безрецидивной выживаемости, в том числе в группе высо-кого риска (pT3–T4 или N+) (JAMA Oncol, 2017). Исследование PROTECT объединило 1538 больных с промежуточным и высоким риском рецидива (>T1b G3–4 и/или N+), которые после нефрэктомии в течение года получали пазопаниб 800 мг/сутки или плацебо, однако, как и в исследовании ASSURE, в последующем начальная доза препарата была снижена (до 600 мг/сутки). Различий в безрецидивной выживаемости между двумя сравниваемыми группами выявлено не было, однако при анализе вторичной конечной точки (безрецидивная выживаемость в группе больных, получающих 800 мг пазопаниба) было выявлено снижение риска рецидива на 31 % по сравнению с плацебо (ОР 0,69; 95 % ДИ 0,51–0,94) (J Cin Oncol, 2017).

Правомерно ли вообще сравнивать исследования S-TRAC и ASSURE и чем могут быть обусловлены различия? Наиболее вероятными причинами неоднородных результатов могут быть различия в характеристиках больных и профиле корректировки доз препарата. Во-первых, в исследование ASSURE были также включены больные раком почки стадии T1b и Т2 высокой степени дифференцировки G3–4, в то время как в исследование S-TRAC вошли пациенты с более распространенной стадией заболевания (T3 и Т4). Эта разница
отразилась в увеличении на год медианы безрецидивной выживаемости у больных, получающих плацебо, в исследовании ASSURE. Во-вторых, примерно у 20 % пациентов в исследовании ASSURE был несветлоклеточный рак почки, при котором терапия ингибиторами VEGF имеет меньший эффект. В-третьих, в исследовании ASSURE только 69,6 % пациентов начинали терапию с суточной дозы сунитиниба 50 мг, в то время как в исследовании S-TRAC всем пациентам начинали терапию с такой дозы. К тому же в ASSURE допускалась максимальная редукция дозы до 25 мг, в отличие от исследования S-TRAC, где минимально применяемой дозировкой были 37,5 мг. Axel Bex считает, что возможность проведения пациенту лечения на максимальной дозе очень важна.

«Если мы можем после операции начать терапию с дозы 50 мг и длительно не снижать ее из-за побочных явлений, то, возможно, это и принесет свой эффект, однако не все пациен-ты могут выдержать такую терапию», — отметил эксперт. Интересны данные Amirali Salmasi, который посчитал, что только 30 % пациентов из исследования ASSURE по своим характеристикам и режиму проведенной терапии (стартовая доза и ее последующая редукция) соответствовали критериям включения исследования S-TRAC (Eur Urol, 2018). Можно ли на основании всего вышеизложенного сделать вывод, что S-TRAC является наиболее качественным исследованием из существующих? На конгрессе ЕАУ 2018 итальянские и канадские ученые представили мета-анализ исследований ASSURE, S-TRAC и PROTECT, результаты которого подтвердили позицию европейских экспертов о неэффективности адъювантной терапии (Eur Urol Suppl, 2018). В мета-анализе не выявлено значимого улучшения безрецидивной и общей выживаемости, в том числе при совместном
анализе с группой пациентов исследования PROTECT, получавших пазопаниб 600 мг (ОР 0,92; 95 % ДИ 0,82–1,03) для БРВ и 0,99 (95 % ДИ 0,85–1,17) для ОВ или пазопаниб 800 мг (ОР 0,87; 95 % ДИ 0,73–1,04) для БРВ и 1,04 (95 % ДИ 0,89–1,22) для ОВ. Ранее был опубликован другой мета-анализ, объединивший только исследования ASSURE и S-TRAC (Ann Oncol, 2017), который также выявил, что сунитиниб в адъювантном режиме не позволяет повысить безрецидивную или общую выживаемость, при этом лечение сопровождается высокой частотой побочных эффектов.

Нельзя не отметить, что два других тирозинкиназных ингибитора ангиогенеза, сорафениб в исследовании ASSURE и пазопаниб в исследовании PROTECT, также не позволили продлить выживаемость при их использовании в адъювантном режиме.

Конфликт интересов?

Общий пул доказательных данных позволяет склоняться к тому, что адъювантная терапия сунитинибом не приносит никакого эффекта. Комментируя решение FDA, британский эксперт по фармакоэкономике Bishal Gyawali сказал: «Не хотелось бы думать, что к принятию вредоносного для пациентов решения привело недопонимание или неполное восприятие экспертами FDA полноты доказательных данных по этому вопросу» (JAMA Oncol, 2018). Ряд экспертов даже попытались увидеть в решении FDA коммерческую подоплеку, учитывая, что исследование S-TRAC проводилось при спонсировании фирмой, являющейся производителем сунитиниба. C финансовой точки зрения, для производителя очень выгодно получить одобрение препарата к использованию в адъювантном режиме, а не только у больных с прогрессированием заболевания.

К примеру, в исследовании по использованию сунитиниба у больных метастатическим раком почки средняя продолжительность лечения составляла 6 месяцев, а в условиях реальной клинической практики этот период может быть даже меньше, в то время как в адъювантном режиме препарат применяется значимо дольше (на протяжении года) и у всех пациентов, перенесших операцию и способных перенести терапию.

Что дальше?

Особенность настоящего научного тренда — преобладание работ по изучению иммунотерапии. Наиболее ожидаемые исследования представлены в таблице выше. Но таргетная терапия не остается на задворках научного поиска, и в ближайшее время ожидаются результаты ряда клинических исследований, таких как исследование SORCE (сорафениб 1 год vs. сорафениб 3 года vs. плацебо), исследование ATLAS (акситиниб 3 года) и исследование EVEREST (эверолимус 1 год).

Большие надежды на высокую эффективность иммунотерапии, в первую очередь, связаны с гипотезой, что неэффективность таргетной адъювантной терапии обусловлена малым влиянием на микрометастазы и невозможностью последующего «переключения» режима терапии в случае системного проявления болезни. «Складывается впечатление, что иммунотерапия помогает добиться высокой частоты полных ответов, что позволяет рассчитывать на нее как на полноценную профилактику рецидива заболевания», — отметил Thomas Powles.

Заключение

Пока большинство научных данных подтверждает отсутствие эффекта от адъювантной терапии у больных раком почки после хирургического лечения. Однако разное отношение международных экспертов к имеющимся данным не позволяет однозначно высказаться об оптимальном подходе к лечению таких больных. Большие надежды на улучшение результатов лечения связаны с исследованием новых препаратов, а также с более точным определением клинических и молекулярных критериев, позволивших бы определить группу пациентов, которым проведение адъювантной терапии принесет пользу.

Подготовил Владислав Бугаев

УС-3-2018

12.12.2018

Партнёрский материал

нмКРРПЖ: выбрать между эквивалентами

Еще в 2019 году на конгрессе ASCO Karim Fizazi обозначил проблему выбора между апалутамидом, энзалутамидом и даролутамидом. О сходстве и различиях новых антиандрогенов – в лекции, прочитанной М. И. Волковой во время конгресса РООУ-XV.

Подробнее ⟶