Рева Сергей Александрович

к.м.н., онколог-уролог, заведующий отделением онкоурологии, "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова " Минздрава РФ, г. Санкт-Петербург

ESOU2021: уротелиальный рак

О публикациях и данных исследований, задающих вектор развития науки и клинической практики на 2021 год, – по материалам ESOU.

10.02.2021
Рева Сергей Александрович

Секцию по наиболее значимым данным в отношении лечения уротелиального рака провел Seisen T. (Франция).

Выполнение трансуретральной резекции опухолей мочевого пузыря при немышечноинвазивном процессе (НМИРМП) техникой en block набирает популярность. Насколько это клинически целесообразно? Ответ на этот вопрос был дан в метаанализе Teoh JYC и соавторами. Целью исследования было сравнение стандартной техники и удаления единым блоком по безопасности и клинической эффективности. Несмотря на то, что в 4 из 6 исследований длительность операции была меньше при «классической» технике, средняя длительность ирригации и частота перфораций мочевого пузыря были преимуществом удаления опухоли единим блоком. При этом частота рецидивов в течение трех лет хоть и была несколько выше при фрагментации опухоли, но статистически значимо не отличалась (HR 0,89) (Teoh JYC, Eur Urol 2020).

Внутрипузырная терапия эффективна при НМИРМП – это известно давно. В прошлом году ее эффективность была оценена в двух проспективных исследованиях. В одном из них (CALIBER) Mostafid A. и соавторы показали преимущество хемоаблации (митомицин С) по сравнению с только ТУР в отношении безрецидивной выживаемости (БРВ) в течение 12 месяцев – соответственно 75,4 % и 82,7 % (HR 0,44, p-value = 0,09) (Mostafid A. et al, BJU Int 2020). Второе исследование (DABlaCa-13) показало результат сравнения хемоаблации (митомицин С) и ТУР при НМИРМП низкого риска. Полный ответ на хемоаблацию через 8 недель после терапии получен у 33 (58 %) пациентов и был ассоциирован с размером опухоли меньше 5 мм (p-value 0,005), количеством опухолей (p-value 0,016) и был чаще у активных курильщиков (p-value 0,025) (Lindgren MS et al, Eur Urol 2020).

Лечение в группе высокого риска длительное время сводится к поискам альтернативы внутрипузырной БЦЖ-терапии или ее менее токсичных режимов. Одно из таких исследований в 3-й фазе показало меньшую продолжительность БРВ при сокращении индукционного (введение БЦЖ на 1-й, 2-й и 6-й неделях) и поддерживающего (введение БЦЖ на 1-й и 3-й неделе через 3, 6 и 12 месяцев) курсов по сравнению со стандартным (Grimm MO et al, 2020).

Особо сложная группа пациентов с НМИРМП – не ответившие на внутрипузырную терапию БЦЖ или спрогрессировавшие после нее. Одна из перспективных альтернатив РЦЭ, обсуждаемая в последние годы, это nadofaragene firadenovec – препарат, действующий на геномном уровне. В исследовании 3-й фазы получен полный ответ в течение 3 месяцев после окончания лечения у 35 (72,9 %) с уротелиальном карциномой мочевого пузыря Та/T1G3 и у 55 (53,4%) пациентов с Тis. Через 12 месяцев низкодифференцированная опухоль отсутствовала соответственно у 43,8 % и 24,3 % пациентов (Boorjian A. et al, Lancet 2020).

В неоадъювантном режиме при мышечноинвазивном раке мочевого пузыря (МИРМП) продолжают оцениваться новые схемы и препараты. В исследовании 3-й фазы VESPER проведено сравнение безопасности и эффективности режимов GP и ddMVAC. В отношении негематологических нежелательных явлений (НЯ) 3-й и более степени отмечены следующие различия: астения (14 % в режиме ddMVAC и 4,1 % – GC) и тошнота/рвота (ddMVAC – 9,7 %, GC – 2,9. Из гематологических НЯ режимы статистически значимо различались только по частоте встречаемости анемии: 54 (22 %) при ddMVAC и 19 (7,8 %) при GC (p < 0,0001). Что касается эффективности, то здесь отмечена более высокая частота полного ответа (ypT0pN0) – 42 % и 36 % при ddMVAC и GC соответственно и уменьшения стадии как при мышечноинвазивном, так и местнораспространенном процессе (Pfister C et al, Eur Urol 2020).

Но еще более активно развиваются варианты иммунотерапии как до, так и после радикального лечения. Во 2-й фазе исследования PURE-01 (143 пациента, из них 51 % с местнораспространенным процессом) пембролизумаб в неоадъювантном режиме продемонстрировал улучшение эффективности лечения при наличии у пациентов двух факторов (как в моновариантном, так и в мультивариантном анализе) – стадия cT3-4N0 и высоком коэффициенте CPS (combined positive score). В целом полный регресс опухоли (ypT0ypN0) отмечен у 38,5 % пациентов (Bandini M et al, Ann Oncol 2020).

Метаанализ работ, посвященных эффективности соблюдения протокола ERAS (enhanced recovery after surgery, раннее восстановление после хирургического лечения) по целому ряду факторов пред-, интра- и послеоперационного характера показали или подтвердили свою значимость в улучшении восстановления после операции и уменьшении длительности госпитализации. В моновариантом анализе это предоперационные консультирование и физические упражнения, операция в день госпитализации, мини-инцизия (лапароскопический доступ), отсутствие назогастральной интубации, региональная и локальная аналгезия, отсутствие подготовки кишечника, пероральное употребление карбонгидратов перед операцией, пищи до 6 часов и воды – до 2 часов перед операцией, отсутствие установки страховых дренажей, раннее начало питья (1-й день), жвачка в послеоперационном периоде. В мультивариантном преимущество ранней выписки показали предоперационные факторы, отсутствие назогастральной интубации и аналгезия (Williams SB et al, Eur Urol 2020). Еще одно исследование показало преимущество установки сетки для профилактики парастомальной грыжи при выведении илеокондуита (HR 0,45, p-value = 0,02).

В оценке адъювантного режима из новостей 2020 года стоит выделить 3-ю фазу исследования POUT: платиносодержащая химиотерапия оказалась эффективнее наблюдения и показала улучшение выживаемости без прогрессирования (HR 0,45, p = 0,0001) и выживаемости без метастазов (HR 0,48, p = 0,0007). Преимущества адъювантной химиотерапии отмечены в следующих группах: pN0 (HR 0,4), режим с использованием цисплатина (HR 0,35), при отрицательном хирургическом крае во время РЦЭ (HR 0,4), pT3-4 (HR 0,43) (Britle A et al, Lancet 2020).

Иммунотерапия уротелиального рака постепенно внедряется не только в периоперационные режимы, но и в лечение метастатического процесса. Исследование IMvigor130 в 3-й фазе показало преимущество комбинации PD-L1 ингибитора атезулизумаба и платиносодержащей химиотерапии по сравнению с только химиотерапией в отношении выживаемости без прогрессирования (соответственно 8,2 и 6,3 месяца, HR 0,82, p = 0,007), общей выживаемости (16,0 и 13,4 месяца, HR 0,83, p = 0,027). Однако монотерапия атезолизумабом не превзошла химиотерапию – общая выживаемость при терапии ингибитором контрольных точек составила 15,7 месяца, при химиотерапии – 13,1 (HR 1,02). При этом комбинированная терапия показала более высокую частоту объективного ответа (47 %) и полного ответа (13 %), но также и нежелательных явлений (3–4-й степени – 85 %) по сравнению с только химиотерапией (23 %, 6 % и 42 % соответственно) (Galsky MD et al, Lancet 2020).

В исследовании DANUBE проведена оценка сравнения безопасности и эффективности стандартных режимов химиотерапии с еще одним PD-L1 ингибитором дурвалумабом (показано преимущество последнего в виде улучшения общей выживаемости в течение 2 лет (36 % по сравнению с 29 %) и меньшей частоты НЯ 3 и более степени (14 % при лечении дурвалумабом и 61 % – при ХТ). Однако добавление к дурвалумабу ингибитора CTLA-4 тремелимумаба не показало более значимого улучшения результатов лечения (Powles T et al, Lancet Oncol 2020).

Еще одно антитело к белку PD-L1, авелумаб, оценено в поддерживающем режиме уже после платиносодержащей химиотерапии (3-я фаза исследования JAVELIN Bladder 100). Его добавление показало улучшение как выживаемости без прогрессирования (с 2,0 до 3,7 месяца), так и общей (с 14,3 до 21.4 месяца), при этом увеличив частоту НЯ любой степени (с 77,7 % до 98,0 %) (Powles T et al, NEJM 2020).

Рак верхних мочевых путей в 2020 году исследовался не так активно, и из наиболее значимых можно выделить 3-ю фазу исследования OLYMPUS: гель, содержащий митомицин, вводили 71 пациенту с высокодифференцированным процессом (не требующим радикального лечения), в результате чего полный ответ отмечен у 59 % пациентов, частичный – еще у 11 %. НЯ 3-й степени развились у 37 %, и наиболее распространенным был стеноз мочеточника (8 %). Наиболее значимым критерием эффективности данного режима оказался размер опухоли – если он превышал 17 мм, она составила 43,8 %, при меньшем размере – 70,6 % (p-value 0,046) (Kleinmann N et al, Lancet Oncol 2020).

10.02.2021

Партнёрский материал

нмКРРПЖ: выбрать между эквивалентами

Еще в 2019 году на конгрессе ASCO Karim Fizazi обозначил проблему выбора между апалутамидом, энзалутамидом и даролутамидом. О сходстве и различиях новых антиандрогенов – в лекции, прочитанной М. И. Волковой во время конгресса РООУ-XV.

Подробнее ⟶