Всего 10 лет потребовалось, чтобы внедрить и исключить из практики высокодозную химиотерапию (ВДХТ): в 1980 году Donall Thomas предложил проводить аутологичную трансплантацию костного мозга для обеспечения возможности увеличения интенсивности химиотерапии у пациенток с РМЖ, а уже в 1990 году она была отозвана, что сопровождалось социальными волнениями и многомиллионными исками.

И именно в эту декаду были подняты вопросы о праве на лечение и его доступности, об ответственности системы здравоохранения, научной честности и добросовестности ученых перед пациентами и научным обществом.

Несмотря на скомпрометированную эффективность при РМЖ, именно ВДХТ показала, что все-таки онкологическая патология может быть курабельна: «Несмотря на небольшую распространенность, герминогенные опухоли являются важным звеном онкологии – именно на них продемонстрирована излечимость рака и необходимость мультидисциплинарного системного подхода», – написали Patrick J. Kiel, Christopher A. Fausel и  Kellie L. Jones в статье Testicular Germ-Cell Tumors: A History of „If You Don’t Cure the First Time, Try, Try Again“.

ВДХТ при герминогенных опухолях

Несмотря на высокую эффективность цисплатин-содержащей химиотерапии (ХТ) в первой линии диссеминированных герминогенных опухолей (ГО), у 20–30% пациентов отмечается прогрессирование заболевания [1]. Риск развития рецидива определяется группой прогноза согласно классификации Международной коллаборативной группы по герминогенным опухолям (International Germ Cell Cancer Collaborative Group – IGCCCG):

• при благоприятном – до 11%;
• при промежуточном – до 22%;
• при неблагоприятном – 46% [2, 3].

Стандартными опциями второй линии ХТ являются ифосфамид-содержащие режимы – TIP (паклитаксел, ифосфамид, цисплатин), VeIP (винбластин, ифосфамид, цисплатин), а также высокодозная химиотерапия (ВДХТ) [4–6].

В исследовании Kondagunta с соавторами продемонстрирована эффективность режима TIP во второй линии терапии в популяции пациентов с благоприятными прогностическими факторами (< 6 курсов цисплатин-содержащей ХТ в первой линии, тестикулярная первичная локализация опухоли, прогрессирование > 6 мес. от завершения первой линии ХТ). Частота объективных ответов (ЧОО) (полный ответ + частичный маркернегативный ответ) составила 74%, двухлетняя ОВ – 78% [7]. Несколькими коллективами авторов также изучалась роль режима TIP в когорте пациентов с негативными прогностическими признаками: ЧОО – 58%, двухлетняя ОВ  не превышает 50% [8–10].

Концепция преодоления резистентности опухоли к ХТ в стандартных дозах посредством увеличения дозоинтенсивности легла в основу ВДХТ. Первые исследования, проведенные в начале 1980-х, отличались высокой частотой смертей, связанных с терапией [11]. Замена трансплантата с костного мозга на периферические гемопоэтические стволовые клетки (ГСК), использование гранулоцитарно-колониестимулирующих факторов, централизация пациентов в референсных центрах позволили снизить частоту смертей и нежелательных явлений (НЯ), обусловленных ВДХТ.

В одно из первых крупных ретроспективных исследований, проведенное на базе Indiana University, включено 184 пациента, получивших ВДХТ с аутотрансплантацией ГСК (аутоТГСК) (этопозид 750 мг/м2 и карбоплатин 700 мг/м2 в день 1–3) при прогрессировании заболевания (первый рецидив у 73%). Допускалось проведение 1го курса ифосфамид-содержащей ХТ до старта ВДХТ пациентам с платиночувствительным рецидивом (78%) для снижения опухолевой нагрузки, пациентам с платинорефрактерностью (прогрессирование в процессе ХТ либо в течение четырех недель с момента окончания лечения) (22%) сбор ГСК и ВДХТ проводились без индукционной ХТ. Двухлетняя ОВ составила 71,5% во всей когорте, а выживаемость без прогрессирования (ВБП) в подгруппе платинорефрактерных больных составила 49 месяцев. После проведения одно- и многофакторного анализа была разработана прогностическая шкала по оценке эффективности ВДХТ, в которую вошло три параметра:

• ≥ третья линия (3 балла);
• платинорефрактерность (2 балла);
• неблагоприятный прогноз по IGCCCG (2 балла).

Двухлетняя ВБП в группе низкого риска (0 баллов) составила 81,3%, промежуточного риска (2–3 балла) – 62,6%, высокого риска (4–7 баллов) – 38,6%, различия между группами достигли статистической значимости (р < 0.05). Эффективность ВДХТ во второй линии оказалась значительно выше, нежели при последующих линиях (ВБП 70 vs 45% соответственно, отношение рисков (ОР) 2,22 (1,37–3,62), р = 0.03) [12].

В другой крупной ретроспективной работе проанализированы результаты лечения 364 пациентов. У 34% отмечена платинорефрактерность, у 5% – первичная медиастинальная НГО (ПМНГО), 83% получили ВДХТ при первом прогрессировании заболевания. Двухлетняя ВБП и ОВ во всей популяции составили 60 и 66% соответственно, а в когорте пациентов с платинорефрактерностью – 33 и 37% соответственно. Так же как и в предыдущем исследовании, проведение ВДХТ при первом рецидиве ассоциировано с улучшением ВБП (р = 0.03) [13].

Lorch и соавторы продемонстрировали преимущество ВДХТ над ХТ в стандартных дозах во второй линии лечения в ретроспективном анализе. В исследование включены данные 1984 пациентов, 773 (49%) из которых получили стандартную ХТ (сХТ), и 821 (51%) – ВДХТ. Пациенты распределены в пять прогностических групп согласно классификации Международной группы по изучению прогностических факторов (International Prognostic Factors Study Group) – очень низкий, низкий, промежуточный, высокий и очень высокий риски. Двухлетняя ОВ значимо выше среди пациентов, получивших ВДХТ, в сравнении со сХТ во всех прогностических группах, кроме низкого риска (ОР 1,0, 95%-й доверительный интервал 0,62–1,63, р = 0.977) [14].

Медиана возраста пациентов в большинстве исследований с ВДХТ < 40 лет, а безопасно ли использование данной опции для пациентов ≥ 40 лет? В ретроспективном анализе Agrawal с соавторами показано, что проведение ВДХТ в старшей возрастной группе не ассоциировано с увеличением НЯ ≥ 3-й степени (кроме легочной (р = 0.02) и почечной (р = 0.01) токсичности) и ухудшением двухлетней ВБП (р = 0.76) и ОВ (р = 0.93), возраст также не явился независимым предиктивным фактором негативного прогноза [15].

Очевидно, что не все пациенты при первом рецидиве нуждаются в ВДХТ. Возникает вопрос: а какова эффективность ВДХТ в третьей линии терапии? В немецкий ретроспективный анализ включено 49 пациентов, получивших ВДХТ при втором рецидиве заболевания. Пятилетняя ОВ составила 17%, авторы дополнительно оценили ОВ в зависимости от соблюдения протоколов ХТ первой и второй линий: в группе пациентов с отклонениями от рекомендаций трехлетняя ОВ оказалась ниже, но без статистически значимых различий (11 vs 28%, p = 0.06) [16].

В течение более 40 лет изучения ВДХТ применяются протоколы с некоторыми различиями – в числе курсов ВДХТ, в комбинациях и дозах препаратов, в проведении индукционной ХТ, что в целом затрудняет даже непрямое сравнение изучаемых режимов. Тем не менее различными сообществами стандартным режимом ВДХТ выбран TI-CE (1–2 курса паклитаксела 200 мг/м² в день 1 + ифосфамид 2000 мг/м² в день 1–3 (+ месна), лейкаферез до сбора клеток CD34+ ≥ 8 × 10⁶/кг – три курса карбоплатина AUC8 в день 1–3 + этопозид 400 мг/м² в день 1–3 + Г-КСФ) [4–6].

Данная комбинация показала свою эффективность в проспективном исследовании II фазы [17]. В исследование включено 107 пациентов, у 20% – первичная медиастинальная локализация опухоли, у 74% – платинорефрактерное течение. ЧОО составила 57% (полный ответ у 50%), пятилетняя ВБП и ОВ – 48 и 52% соответственно. Авторы провели многофакторный анализ как для ВБП, так и для ОВ, согласно которому первичная опухоль средостения, ≥ 2 линий терапии, бета-ХГЧ ≥ 1000 мМЕ/мл и легочные метастазы оказались прогностически негативными факторами.

В настоящее время ожидаются результаты рандомизированного исследования III фазы TIGER по сравнению эффективности режима TIP (сХТ) и TI-CE (ВДХТ) во второй линии терапии. Набор в исследование завершен в декабре 2022 года [18]. Главный вопрос, на который должна ответить эта работа: нужно ли увеличивать число коек в отделениях трансплантации костного мозга референсных центров?

«Герминогенные опухоли прошли историю от болезни с 90%-й летальностью до болезни с практически 90%-м уровнем излечиваемости, – отмечают цитируемые выше Patrick J. Kiel с соавторами. – И если не получилось с первого раза, пробуй еще!»

Список литературы

1. Chovanec M, Adra N, Abu Zaid M, et al. High-dose chemotherapy for relapsed testicular germ cell tumor. Nature reviews urology. 2023; 20: 217–225. doi:10.1038/s41585-022-00683-1.
2. Beyer J, Collette L, Sauve N, et al. Survival and new prognosticators in metastatic seminoma: results from the IGCCCG-Update Consortium. 2021; 39 (14): 1554–1562. doi:10.1200/JCO.20.03292.
3. Gillessen S, Sauve N, Collette L, et al. Predicting outcomes in men with metastatic nonseminomatous germ cell tumors (NSGCT): results from the IGCCCG Update Consortium. 2021; 39 (14): 1563–1574. doi:10.1200/JCO.20.03296.
4. Румянцев А. А., Волкова М. И., Гладков О. А. и соавт. Практические рекомендации по лечению герминогенных опухолей у мужчин. Злокачественные опухоли. 2023; 13 (3s2): 661–694. doi:10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-1-661-694.
5. Nicol D, Berney DM, Boormans JL, et al. EAU guidelines on testicular cancer. Доступно по: https://d56bochluxqnz.cloudfront.net/documents/full-guideline/EAU-Guidelines-on-Testicular-Cancer-2024.pdf.
6. Gilligan T, Lin DW, Adra N, et al. NCCCN guidelines: testicular cancer. Доступно по: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/testicular.pdf.
7. Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A, et al. Combination of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin is as effective second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell tumors. JCO. 2005; 23 (27): 6549–6555. doi:10.1200/JCO.2005.19.638.
8. Mardiak J, Salek T, Sycova-Mila Z, et al. Paclitaxel plus ifosfamide and cisplatin in second-line treatment of germ cell tumors: a phase II study. Neoplasma. 2005; 52 (6): 497–501. PMID: 16284696.
9. Mead GM, Cullen MH, Huddart R, et al. A phase II trial of TIP (paclitaxel, ifosfamide and cisplatin) given as second-line (post-BEP) salvage chemotherapy for patients with metastatic germ cell cancer: a medical research council trial. British Journal of Cancer. 2005; 93: 178–184. doi: 10.1038/sj.bjc.6602682.
10. Kurobe M, Kawai K, Oikawa T, et al. Paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin (TIP) as salvage and consolidation chemotherapy for advanced germ cell tumor. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 2015; 141: 127–133. DOI 10.1007/s00432-014-1760-x.
11. Blijham G, Spitzer G, Litam J, et al. The treatment of advanced testicular carcinoma with high dose chemotherapy and autologous marrow support. Eur J Cancer. 1981; 17: 433–441. doi:10.1016/0014-2964(81)90252-8.
12. Einhorn LH, Williams SD, Amy Chamness A, et al. High-dose chemotherapy and Stem-cell rescue for metastatic germ cell tumors. The NEJM. 2007; 357: 340–348. doi:10.1056/NEJMoa067749.
13. Adra N, Abonour R, ALThouse SK, et al. High-dose chemotherapy and autologous peripheral-blood stem-cell transplantation for relapsed metastatic germ cell tumors: the Indiana University experience. J Clin Oncol. 2017; 35 (10): 1096–1102. doi: 10.1200/jco.2016.69.5395.
14. Lorch A, Bascoul-Mollevi C, Kramar A, et al. Conventional-dose versus high-dose chemotherapy as first salvage treatment in male patients with metastatic germ cell tumors: evidence from a large international database. JCO. 2011; 29: 2178–2184. doi:10.1200/JCO.2010.32.6678.
15. Agrawal V, Abonour R, Abu Zaid M, et al. Survival outcomes and toxicity in patients 40 years old or older with relapsed metastatic germ cell tumors treated with high-dose chemotherapy and peripheral blood stem cell transplantation. Cancer. 2021; 127 (20): 3751–3760. doi:10.1002/cncr.33771.
16. Lorch A, Neubauer A, Hackenthal M, et al. High-sode chemotherapy (HDCT) as second-salvage treatment in patients with multiple relapsed or refractory germ-cell tumors. Annals of Oncology. 2009; 21: 820–825. doi:10.1093/annonc/mdp366.
17. Feldman DR, Sheinfeld J, Bajorin DF, et al. TI-CE Hugh-dose chemotherapy for patients with previously treated germ cell tumors: results and prognostic factor analysis. J Clin Oncol. 2010; 28 (10): 1706–1713. doi:10.1200/JCO.2009.25.1561.
18. Доступно по: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02375204.

28.05.2024