Одно из основных научных событий года – результаты JAVELIN Bladder 100 trial, опубликованные в New England Journal of Medicine [1]. Этот материал появился в дни конгресса: лечение ингибитором PD-L1 авелумаб приводит к уменьшению риска смерти на 31 % и продление медианы выживаемости у пациентов с нерезектабельным и местнораспространенным или метастатическим раком мочевого пузыря (при отсутствии прогрессирования после первой линии химиотерапии) на более чем 7 месяцев.

В цитируемом исследовании 700 пациентов после завершения первой линии получали или поддерживающую терапию, или ее сочетание с авелумабом. В последнем случае отмечена медиана общей выживаемости (ОВ) 21,4 месяца по сравнению с 14,3 месяца среди тех, кто не получал авелумаб. На терапии PD-L1 ингибитором частота нежелательных явлений (НЯ) составила 98 % (≥ 3-й степени – 47,4 %) в контрольной группе – 77% (у 25,2 % – серьезные). По словам главного исследователя Dr. Powles (Великобритания), эти данные являются прорывными: «После окончания основной фазы лечения у нас сейчас есть возможность еще больше улучшить результаты, продолжая его современными иммунными препаратами», – сказал он. И я согласен с тем, что на вопрос о действиях после проведенного лечения прежде не существовало выбора в вариантах ответа: мониторировать и ждать прогрессирования.

По результатам этого исследования FDA (Food and Drug Administration) одобрила авелумаб в качестве препарата поддерживающей терапии неоперабельного местнораспространенного или метастатического уротелиального рака при отсутствии прогрессии после первой линии платина-содержащей терапии.

Кроме того в ходе виртуальной встречи были представлены данные раздельно по подгрупповому анализу (abstract 704MO), по ассоциации между клиническими данными и экспрессией биомаркеров (abstract 699O) и по пациент-репортированным исходам (abstract 745P).

Alva A. (LBA23) представил результаты сравнения эффективности еще одного ингибитора контрольных точек пембролизумаба в монорежиме и в комбинации со стандартной химиотерапией в лечении метастатической уротелиальной карциномы (мУК) в первой линии. В исследовании KEYNOTE-361 было показано, что добавление пембролизумаба к стандартной химиотерапии (гемцитабин с цисплатином/карбоплатином) не дает значимых преимуществ в виде увеличения ВБП и ОВ по сравнению с только ХТ. В данном исследовании 1010 пациентов были рандомизированы на получающих комбинацию препаратов, только пембролизумаб и только химиотерапию. Прогрессирование отмечено, соответственно, через 8,3, 3,9 и 7,1 месяцев, а медиана ОВ – 17,0, 15,6 и 14,3 месяцев соответственно. Несмотря на имеющиеся различия, показатели выживаемости не достигли статистически значимого уровня. При этом частота ассоциированных с лечением нежелательных явлений 3–5-й степени была намного выше в группе комбинированного лечения (у 75,1 % пациентов) по сравнению с лечением только пембролизумабом (16,9 %), но не отличалась с частотой СНЯ в группе только химиотерапии (71,6 %) (NCT02853305).

Таким образом, уже в ближайшее время ожидаются очередные правки в рекомендациях.

Не все результаты текущего года приведут к каким-то изменениям в практике. Были и неудачи, хотя назвать их настоящими провалами нельзя. Например, дурвалумаб, новый препарат группы ингибиторов PD-L1, как в монотерапии, так и в сочетании с тремелимумабом (ингибитором CTLA-4) не показал улучшения общей выживаемости у больных с мРМПв первой линии терапии. Тем не менее вторичный анализ показал, что тремелимумаб повышает противоопухолевую активность дурвалумаба, особенно у пациентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1.

Приведенные данные получены в исследовании DANUBE, в котором дурвалумаб и комбинация двух иммунологических препаратов сравнивались со стандартом лечения в качестве первой линии терапии метастатической уротелиальной карциномы (NCT02516241). Исследование включило 1032 пациента с неоперабельным местнораспространенным или метастатическим процессом, рандомизированных на три равные группы в зависимости от возможности терапии препаратами платины, статуса PD-L1 и наличия висцеральных метастазов. Медиана наблюдения составила 41,2 месяца. При использовании только дурвалумаба ОВ составила 14,4 месяца, в группе химиотерапии – 12,1 месяца (HR, 0,89; 95 % CI, 0.71-1.11). Длительность ответа при монотерапии, комбинации и химиотерапии составила 9,3 (95 % CI, 5,8–20,5), 11,1 (95% CI, 7,9–18,5) и 5,7 месяца (95 % CI, 5,6–6,2) соответственно. В группе с высоким уровнем экспрессии PD-L1 разница была еще более существенной – 18,5, 10,0 и 5,8 соответственно, в группе дурвалумаба, дурвалумаба с тремелимумабом и химиотерапии. При этом частота НЯ была самой высокой при использовании ХТ (90 %) и самой низкой – дурвалумаба (56 %).

Несмотря на определенные преимущества, ни терапия PD-L1, ни комбинация PD-L1+CTLA-4 не достигли достоверной значимости в улучшении выживаемости. Данные препараты не станут выбором в лечении первой линии, однако в настоящем ареал применения – вторая линия терапии и, возможно, в будущем – комбинация со стандартным подходом (химиотерапией). Представляя настоящие данные, проф. T. Powles напомнил, что дурвалумаб одобрен FDA в качестве препарата выбора для лечения платина-рефракторного метастатического уротелиального рака и показал свою активность независимо от уровня экспрессии PD-L1 как при монотерапии, так и в сочетании с тремелимумабом.

Результаты DANUBE опубликованы в The Lancet [2].

Также в ходе ESMO были дополнены результаты исследования PEANUT с оценкой эффективности и безопасности ингибитора PD-1 и наб-пактитаксела – два сообщения были представлены в текущем году на конференциях ASCO [3, 4]. Показано, что частота объективного ответа (ЧОО) составила 38,6 %, частота ВБП – 5,9 месяца, а СНЯ (нежелательные явления 3–4-й степени) – 24,3 % (Necchi A et al, Abstract 2645).

Еще одно исследование 2-й фазы, анонсированное год назад, также показало эффективность и надежды подтвердить их в 3-й фазе – TROPHY-U-01 (NCT03547973), оценка безопасности и эффективности препарата sacituzumab govitecan (лекарства, связывающего моноклональные антитела IgG1 kappa anti-Trop-2) у пациентов с местнораспространенным и метастатическим уротелиальным раком (всего 113 пациентов). Частота общего ответа составила 27 % (31/113; 95 % CI 19–37) с 6 случаями полного ответа. Медиана ВБП и ОВ составили 5,4 и 10,5 месяца. Наиболее частым ассоциированным с лечением нежелательным явлением (НЯ) ≥ 3-й степени были нейтропения (35 %), анемия (14 %), фебрильная нейтропения (10 %) и диарея (10 %) (NCT03547973).

Общая тенденция исследований системной терапии распространенного уротелиального рака за последний год – оценка роли иммунотерапии в первой линии. Осуществлявшиеся ранее робкие попытки стали всё смелее – как при самостоятельном применении ингибиторов контрольных точек, так и в комбинации с традиционными химиопрепаратами. Эксперты ESMO 2020 отметили: «Иногда короля сместить трудно, и тогда наступает двоевластие». Однако в случае с онкологическими заболеваниями такая ситуация чаще выигрышна.

Нельзя не отметить и смещение фокуса внимания от метастатического рака к локализованному и местнораспространенному. Ожиданием в данной области становится RACE IT – проспективное мультицентровое исследование по сравнению предоперационной лучевой терапии перед радикальной цистэктомией (РЦЭ) в комбинации с иммунотерапией при местнораспространенной уротелиальной карциноме (AB 65/18) (Abstract 797TiP, S.C. Schmid et al). Авторы предполагают, что результаты недавних исследований, показавших эффективность неоадъювантной иммунотерапии (PURE-01, ABACUS, NABUCCO), могут быть превышены за счет ранее не изученной комбинации иммуно- и лучевой терапии (NCT03529890). В скором будущем планируется получение результатов этого исследования, оценивающего эффективность 4 циклов ниволумаба (240 мг 2 раза в неделю) и лучевой терапии (50,4 Гр) с последующей РЦЭ у пациентов с местнораспространенным опухолевым процессом (cT3/4 cN0/N+ cM0) РМП и невозможностью проведения основанной на цисплатине НХТ.

Перспективами ближайшего будущего можно считать ожидание окончательных результатов исследования эффективности комбинированного лечения (например, IMvigor130 – сравнение безопасности и эффективности атезолизумаба и химиотерапии с только химиотерапией), результаты использования ингибиторов контрольных точек в неоадъювантном и адъювантном режиме (например, окончательные результаты 3-й фазы исследования CheckMate-274; в ранних данных ниволумаб показал значимое улучшение БРВ в адъювантном режиме в лечении пациентов с мышечноинвазивной уротелиальной карциномой высокого риска), исследования новых препаратов во 2-й линии системной терапии (например, моноклональное антитело sacituzumab govitecan).

Как и организаторы ESMO, я надеюсь, что через год мы сможем не только узнать результаты новых исследований, но и, встретившись офлайн, обсудить их!

В материале приведены ссылки к следующим статьям:

1. T.Powles et al., Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma// NEJM – https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2002788
2. T.Powles et al., Durvalumab alone and durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapy in previously untreated patients with unresectable, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (DANUBE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial – https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(20)30541-6/fulltext
3. A.Necchi et al., Interim results of PEANUT: pembrolizumab and nanoparticle albumin-bound paclitaxel (nab-paclitaxel) as salvage therapy for metastatic urothelial carcinoma (UC) – https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.6_suppl.494
4. P.Giannatemo et al., Final results of PEANUT: Pembrolizumab and nanoparticle albumin-bound paclitaxel (nab-paclitaxel) as salvage therapy for metastatic urothelial carcinoma (UC) – https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.5017

07.10.2020