Упущенные возможности КРРПЖ

Смертность пациентов с мКРРПЖ в 3,5 раза выше по сравнению с пациентами мГЧРПЖ, таковы данные отдельного анализа базы SEER [1]. В России смертность от РПЖ продолжает расти, и по приросту данного показателя (почти 1 % в год) РПЖ занимает лидирующие позиции в популяции мужчин.

Как отметили участники научной дискуссии лечение в соответствии с обновленными клиническими рекомендациями позволяет продлить период нахождения пациента на стадии гормональной чувствительности. Сопредседатель сессии проф. Антонио Алькарас обратил внимание, что за последние несколько лет прогресс в лечении мГЧРПЖ превзошел все события последних 70 лет развития терапии данной категории пациентов.

– В России на этапе мГЧРПЖ возможно применение доцетаксела, энзалутамида и апалутамида, – подчеркнул проф. Б. Я. Алексеев.

Возможность как можно дольше удерживать пациента на этой стадии обеспечивает увеличение общей выживаемости пациентов. Однако не приводит ли интенсификация лечения мГЧРПЖ к сокращению возможностей для лечения на этапе кастрационной рефрактерности?

Рефрактерность

Согласно рекомендациям МЗ РФ диагноз КРРПЖ должен быть выставлен при уровне тестостерона менее 50 нг/дл или 1,7 нмоль/л в сочетании со следующими факторами:

1. биохимическое прогрессирование: повышение уровня ПСА при трех последовательных измерениях с интервалом 1 неделя, с увеличением на 50 % в двух измерениях от надира, при уровне ПСА более 2 нг/мл;
2. рентгенологическое прогрессирование: появление двух или более очагов в костной ткани или одного очага в мягких тканях согласно критериям RECIST.

– Только симптоматическое прогрессирование не должно быть расценено как наступление кастрационной рефрактерности, – подчеркнул проф. Б. Я. Алексеев. – Проявление и усиление симптомов заболевания должно стать поводом для дополнительного и детализированного обследования.

Сколько всего в России пациентов с кастрационно-рефрактерным РПЖ? Точные эпидемиологические данные отсутствуют. Но исходя из естественного развития заболевания и данных мировых регистров можно предположить, что в РФ насчитывается более 22 000 пациентов с КРРПЖ [2].

– В течение 5 лет КРРПЖ развивается у 10–20 % пациентов с РПЖ, – поясняет проф. Б. Я. Алексеев. – Около 85 % пациентов в момент диагностики КРРПЖ имеют метастазы, около 15 % – это пациенты с неметастатическим КРРПЖ (нмКРРПЖ). В целом же на учете в РФ по поводу всех форм РПЖ состоит более 258 000 пациентов, более 111 000 пациентов наблюдаются 5 лет и более (Каприн А. Д. с соавт., Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году). Исходя из этих данных в РФ на настоящий момент должно быть около 19 000 пациентов с мКРРПЖ и более 3000 пациентов с нмКРРПЖ.

Таким образом, по словам экспертов, пациентов с КРРПЖ много, как и тех, кто в ближайшее время достигнет данной стадии заболевания. В силу развития представления о заболевании и появлении дополнительных лекарственных опций когорта пациентов с КРРПЖ также изменилась. Если раньше пациент с КРРПЖ всегда был уже генерализованным и в большей мере требующим паллиативного лечения, то в настоящее время при лечении пациентов с КРРПЖ перед врачом стоит цель увеличить продолжительность жизни пациента.

– Для пациентов с нмКРРПЖ рекомендовано применение антиандрогенов второго поколения (энзалутамид или апалутамид), которые увеличивают время до появления метастазов на 2 года или более, – подчеркнул проф. Б. Я. Алексеев. – Пациентам, достигшим кастрационной резистентности после мГЧРПЖ, в первой линии терапии могут быть назначены энзалутамид, доцетаксел или абиратерона анцетат. Пациентам, получающим вторую линию терапии по поводу мКРРПЖ, могут быть назначены энзалутамид, доцетаксел, абиратерона ацетат, кабазитаксел, хлорид Ra-223 или олапариб.

В рекомендациях МЗ РФ, составленных экспертным советом РООУ и одобренных Минздравом РФ, даны пояснения в отношении выбора имеющегося арсенала. В документе отмечено, что абиратерона ацетат является одним из препаратов терапии пациентов с мКРРПЖ до применения доцетаксела и при отсутствии висцеральных метастазов. Энзалутамид также является одним из препаратов, применяемых при мКРРПЖ до назначения доцетаксела. Он был эффективен во всех группах пациентов, в том числе у пациентов с висцеральными метастазами и без них. Энзалутамид хорошо переносится всеми пациентами, в том числе больными старше 75 лет. Доцетаксел является одним из препаратов терапии мКРРПЖ, рекомендованным для первой линии, особенно в группе пациентов с наличием висцеральных метастазов, коротким периодом эффективности инициальной АДТ и для пациентов с болевым синдромом.

Все препараты, показанные для пациентов с мКРРПЖ во второй линии, снижают риск смерти примерно на 30 %. И в рекомендациях МЗ РФ также отмечено, что абиратерона ацетат является одним из препаратов, который может быть использован после доцетаксела у пациентов с минимальным болевым синдромом и отсутствием висцеральных метастазов. Энзалутамид имеет такое же положение, но в отличие от абиратерона ацетата, в рекомендациях МЗ РФ указана возможность его применения у пациентов с висцеральными метастазами. Кабазитаксел должен быть назначен пациентам после доцетаксела, особенно пациентам при наличии висцеральных метастазов, при наличии выраженного болевого синдрома и коротком ответе на терапию доцетакселом. Согласно рекомендациям МЗ РФ, терапия хлоридом Ra-223 (50 кБк/кг 6 инъекций) может быть назначена пациентам при отсутствии висцеральных метастазов. Применение олапариба показано пациентам с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2.

– В отношении третьей линии терапии вопрос выбора лекарственных опций остается открытым, – отмечает проф. Б. Я. Алексеев. – Приемлемым может быть применение хлорида Ra-223 или кабзитаксела, что обосновано данными исследования CARD.

Забыть бикалутамид

При интенсификации лечения пациентов с мГЧРПЖ мы не сокращаем возможности дальнейшей терапии при наступлении кастрационной рефрактерности, – единогласно отметили участники встречи.

Однако снизить эффективность лечения на этапе мКРРПЖ могут так называемые старые привычки.

– Раньше при развитии КРРПЖ мы начинали применять антиандрогены первого поколения – бикалутамид и флутамид, – отметил эксперт. – Но это было в большей мере обусловлено безысходностью и отсутствием каких бы то ни было возможностей терапии пациентов с мКРРПЖ. Сейчас мы должны отказаться от применения антиандрогенов первого поколения на этапе мКРРПЖ – начинать эффективное лечение надо сразу, а не играться с бикалутамидом.

Такую позицию эксперт обосновал данными Daniel J. George et al., представленными в текущем году на ежегодном конгрессе ASCO [3].Daniel J. George и соавторы ретроспективно оценили ОВ у больных мКРРПЖ, получающих терапию энзалутамидом или абиратероном сразу или после некоторого времени монотерапии бикалутамидом (>90 дней). Всего в исследование вошло 3174 пациента: 1229 пациентов, получавших энзалутамид (1068 получали энзалутамид в 1-й линии и 161 во 2-й линии после бикалутамида), и 1945 пациентов, получавших абиратерон (1628 получали абиратерон в 1-й линии и 317 во 2-й линии после бикалутамида).

Согласно опубликованным данным, пациенты, получившие терапию бикалутамидом при КРРПЖ, имеют худшие показатели ОВ при последующем лечении абиратероном (ОВ при лечении абиратероном без бикалутамида на 3,4 мес. дольше) и энзалутамидом (ОВ при лечении энзалутамидом без бикалутамида на 6,5 мес. дольше) даже при добавлении времени на терапию бикалутамидом к расчету медианы ОВ. Средняя продолжительность лечения бикалутамидом составляла 4,6 мес. и была связана с 50 %-ным увеличением риска смерти по сравнению с отсутствием терапии бикалутамидом.

– Эти данные подтверждают, что отсрочка в назначении жизнеспасающей гормональной терапии у больных КРРПЖ негативным образом сказывается на показателях их выживаемости и не должна использоваться в клинической практике, – подчеркнул проф. Б. Я. Алексеев. – Мы должны отказаться от бикалутамида, он может быть использован только чтобы контролировать синдром вспышки при инициации АДТ, что и отмечено в рекомендациях МЗ РФ.

В настоящее время нет данных, позволяющих утверждать, что отечественные специалисты применяют антиандрогены первого поколения по старой привычке. Однако в 2018 году JL Beebe-Dimmer проанализировали SEER-Medicare database и отметили, что 44 % пациентов получают монотерапию бикалутамидом и другие варианты его применения, не имеющие одобрения FDA [4]. Авторы анализа охватывают период с 2007 по 2011 гг. и отмечают невозможность проанализировать справедливость данного тренда в более поздний период. Однако авторы также отметили, что при наличии современных антиандрогенов применение бикалутамида и других антиандрогенов первого поколения должно быть строго ограничено.

– Антиандрогены нового поколения увеличивают ОВ и в наименьшей степени влияют на качество жизни наших больных, – подчеркнули эксперты.  –  Мы исключительно редко сталкиваемся с необходимостью их отмены вследствие непереносимости.

Резюмируя обсуждение, эксперты отметили: «Еще десять лет назад мы даже и представить не могли, что пациенты с мКРРПЖ будут жить годами, и сейчас это стало возможно в том числе благодаря появлению новых антиандрогенов и возможности интенсивного лечения в самом начале болезни».

Подробнее о раннем начале гормонального лечения распространённого РПЖ вы можете узнать в видеоматериале из архива конгресса РООУ-XV.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Howard I. Scher et al., Prevalence of Prostate Cancer Clinical States and Mortality in the United States: Estimates Using a Dynamic Progression Model. PLOS ONE October 13, 2015 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0139440
2. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. 250 с. [Malignant tumors in Russia in 2018 (morbidity and mortality). Eds.: А.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena – filial FGBU “NMITS radiologii” Minzdrava Rossii, 2019. 250 p. (In Russ.)]
3. Daniel J. George, et al. Overall survival (OS) in men with chemotherapy-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) receiving bicalutamide (BIC) followed by enzalutamide (ENZA) or abiraterone (ABI). J Clin Oncol. 2020; 38 (suppl 6; abstr 40).
4. JL Beebe-Dimmer et al Patterns of Bicalutamide Use in Prostate Cancer Treatment: A U.S. Real-World Analysis Using the SEER-Medicare DatabaseBe. Adv Ther, 2018.

30.12.2020