Тройная терапия мГЧРПЖ?
Исследование PEACE-1 было представлено еще на ASCO – тогда Карим Физази (Karim Fizazi) доложил промежуточные результаты. В ходе конгресса EAU, прошедшего с 8 по 12 июля на виртуальной платформе, Карим Физази снова представил ранее обнародованные данные и дал более детализированный обзор по полученным результатам.
Как отметил эксперт, набор в исследование PEACE-1 начался в 2013 году и продлился до 2019 года. «В этот промежуток произошли изменения стандартов терапии, вследствие чего стало допустимым включение в протокол пациентов, получающих в первой линии АДТ + доцетаксел», – отметил эксперт.
Таким образом, изначально была запланирована рандомизация пациентов на четыре группы терапии примерно по 300 человек в каждой: SOC, SOC + абиратерон, SOC + лучевая терапия, SOC + абиратерон + лучевая терапия. Но в связи с изменившимися стандартами лечения применение доцетаксела стало «контаминирующим» – пациенты, получающие химиотерапию, присутствовали во всех группах.
Демонстрируя слайд с характеристиками пациентов, эксперт подчеркнул, что 57 % пациентов имели высокую метастатическую нагрузку и 60 % получали доцетаксел. Таким образом, «контаминирующее применение доцетаксела» было зафиксировано у абсолютного большинства пациентов, и это позволило провести анализ по тройной терапии мГЧРПЖ. На настоящее время данные по ОВ не дозрели, однако данные по выживаемости без радиологического прогрессирования (rPFS) внушают оптимизм, считает Карим Физази.
«Отношение рисков (HR) составило 0,5, и это означает сокращение рисков прогрессии или смерти вдвое, – подчеркнул Карим Физази. – И если посмотреть на медиану, то в контрольной группе она составляет 2 года, а в группе тройной терапии — 4,5 года. Таким образом, добавление абиратерона дает абсолютный бенефит в 2,5 года над тем, что дает режим АДТ + химиотерапия, и это уже стоит того, чтобы существующий стандарт лечения АДТ + доцетаксел дополнить абиратерона ацетатом».
При проведении подгруппового анализа у пациентов с высокой метастатической нагрузкой медиана rPFS составила 1,6 года при применении АДТ + химиотерапии и 4,1 года для пациентов, дополнительно получавших абиратерон (HR 0,47; p-value менее 0,0001). В подгруппе пациентов с низкой метастатической нагрузкой медиана rPFS составила 2,7 года в группе АДТ + доцетаксел и не достигнута в группе тройной терапии (HR 0,6; p-value 0,006). При анализе в зависимости от функционального статуса также получены преимущества в группах ECOG 0 и ECOG 1-2.
Демонстрируя суммирующий слайд по проведенным подгрупповым анализам в зависимости от типа кастрации, данных патоморфологической оценки и применения лучевой терапии, Карим Физази заключил: «Мы не нашли больных, которые не получают преимуществ от добавления абиратерона ацетата».
Завершая свою презентацию, эксперт ставит вопрос: «Вне зависимости от данных по ОВ, можем ли мы отказать пациенту в получении 2,5 лет абсолютного преимущества по медиане rFPS или же мы уже сейчас должны принять новый стандарт лечения?»
Мнение оппонента
Проф. Аксель Хайденрайх (Axel Heidenreich) выступил в роли оппонента. Он сразу отметил, что обсуждаемый вариант интенсификации лечения – это не тройная, а четверная терапия, так как абиратерона ацетат применяется в комбинации с преднизолоном.
«В настоящее время АДТ + доцетаксел является базовой опцией лекарственной терапии для пациентов с большой метастатической нагрузкой мГЧРПЖ, однако клиническая реальность такова, что данную схему получают не более 15 % пациентов, – отметил эксперт. – И поэтому я предполагаю, что схема, предложенная в PEACE-1, если и будет новым стандартом терапии, то для абсолютного меньшинства пациентов».
Также эксперт обратил внимание, что только пациенты с de novo мРПЖ могли быть включены в настоящий протокол. «И на мой взгляд, это важно учитывать при анализе результатов, так как мы совершенно точно знаем, что такие больные всегда имеют худший прогноз и более агрессивное течение заболевания по сравнению с больными, которые прежде получали лечение по поводу локализованного РПЖ, что также отражено и в субанализе CHHARTED», – подчеркнул он.
Также эксперт обратил внимание и на другие аспекты, которые могут дополнительно усиливать позитивные результаты PEACE-1. «Так, мы можем видеть несколько большее количество пациентов с небольшой опухолевой нагрузкой по сравнению с протоколом CHAARTED, – подчеркнул эксперт. – Важно и то, что у участников PEACE-1 на этапе включения в протокол уровень ПСА составлял в среднем 11 нг/дл, в то время как в протоколах STAMPEDE и CHAARTED выше 50 нг/дл и 90 нг/дл». И это, по словам Акселя Хайденрайха, может в некоторой степени повлиять на положительные результаты в PEACE-1.
«Несмотря на достоверные преимущества в отношении rPFS, данные о преимуществах в общей выживаемости отсутствуют, и мы не можем не задать себе вопрос: а действительно ли этот показатель может заменить данные по ОВ», – задается вопросом Аксель Хайденрайх.
В текущем году на ежегодном конгрессе ASCO Halabi S et al представил проанализированные данные по завершенным клиническим исследованиям в отношении мКРРПЖ, проведенным в период с 2004 по 2020 годы (всего почти 3000 пациентов, включенных в 30 протоколов). Автор представленного на ASCO сообщения отметил, что rPFS не может быть использован вместо ОВ. «Я думаю, что мы должны сами себя предостеречь от преждевременных выводов, – заключил оппонент. – Мы не можем постулировать новую опцию лечения без получения полных данных и более детального анализа по подгруппам».
Также Хайденрайх подчеркнул, что нет данных о качестве жизни пациентов, и, на его взгляд, избыточным является добавление еще двух медикаментов (абиратерона ацетат + преднизолон) в лечение пациентов с небольшой метастатической нагрузкой: «Эквивалентные результаты достигаются при применении других комбинированных режимов – АДТ + энзалутамид, АДТ + апалутамид и АДТ + абиратерон», – отметил он. И дополнительно эксперт обратил внимание на возможную кумулятивную токсичность, которая может усилиться при более длительном наблюдении.
Завершающим аргументом против преждевременного и поспешного изменения подхода к терапии пациентов с мГЧРПЖ проф. Аксель Хайденрайх отметил неизвестность влияния на возможности дальнейшей терапии. Дело в том, что избыточное и длительное применение ингибиторов андрогенового сигнала приводит к генетической нестабильности клонов РПЖ. И, как обсуждалось в ходе прошедшего конгресса, на этапе мКРРПЖ у пациентов, длительно принимавших ингибиторы андрогенового сигнала, чаще регистрируются нейроэндокринная дифференцировка опухоли и чаще обнаруживаются мутации в генах репарации ДНК. Эти вопросы неоднократно поднимались в ходе ЕАУ при разборе клинических случаев и формировании тактики лечения пациентов, уже получивших лечение по современным стандартам.
Завершая дискуссию, эксперты отметили, что PEACE-1 станет поводом для горячих дискуссий в ближайший год.
13.07.2021