В 2021 году возможность применения триплетной терапии в первой линии лечения мГЧРПЖ стало поводом для дебатов в рамках ASCO и EAU: Карим Физази (Karim Fizazi) доложил промежуточные данные исследования PEACE-1, чем и обосновал возможность одновременного назначения АДТ + ХТ + абиратерона ацетата уже в первой линии.
Тогда эти данные и сама идея тройной терапии стала поводом для дискуссии как в силу отсутствия данных по ОВ, так и из-за отсутствия публикации в научном рецензируемом журнале. «Уже ожидается публикация данных PEACE-1 в журнале Lancet», – заявил К. Физази.
Тройная терапия мГЧРПЖ
В текущем году Карим Физази стал одним из ведущих исследователей в протоколе ARASENS, в котором изучался даролутамид в комбинации с доцетакселом и АДТ. Результаты этого исследования Мэтью Смит (Matthew Raymond Smith) представил на ASCO-GU, и одновременно результаты были опубликовали в New England Journal of Medicine.
Исследование ARASENS – это международное двойное слепое исследование III фазы, в которое были включены пациенты с мГЧРПЖ и статусом ECOG 0 или 1 (NCT02799602). Пациенты были рандомизированы 1:1 на две группы: они получали даролутамид или плацебо в дополнение к комбинации АДТ +доцетаксел. Исследователи оценили общую выживаемость в качестве первичной конечной точки, а также ряд вторичных конечных точек – время до развития кастрационной резистентности, время до прогрессирования боли, время до первого симптоматического скелетного события (ССС) и время до начала последующей системной противоопухолевой терапии.
Всего было рандомизировано 1306 пациентов:
- средний возраст составлял 67 лет;
- у 78 % пациентов индекс Глисона ≥8;
- 85 % пациентов имели метастатическое заболевание de novo;
- медиана ПСА составляла 30 нг/мл среди тех, кто был рандомизирован на даролутамид, и 24 нг/мл среди тех, кто был рандомизирован на плацебо.
Обсуждая характеристики пациентов, проф. Элизабет Хит (Elisabeth Heath) подчеркнула, что все пациенты были кандидатами для получения химиотерапии в первой линии. Таким образом, применение химиотерапии не было избыточным.
На момент первичного среза данных (25 октября 2021 г.) в группе даролутамид + доцетаксел + АДТ достигнуто статистически достоверное увеличения показателя ОВ и снижение риска смерти на 32,5 % по сравнению с группой доцетаксел + АДТ (HR 0,675, 95 % ДИ 0,568–0,801; P < 0,0001). Статистически достоверное увеличение ОВ наблюдалось несмотря на то, что большая часть пациентов получила следующие линии системной противоопухолевой продлевающей жизнь терапии в группе доцетаксел + АДТ (75,6 %) по сравнению с группой даролутамид + доцетаксел + АДТ (56,8 %). Статистически достоверное увеличение ОВ было достигнуто во всех группах стратификации. Кроме того, даролутамид в комбинации с доцетакселом и АДТ значительно увеличивал время до развития КРРПЖ по сравнению с группой контроля (ОР 0,357, 95 % ДИ 0,302–0,421; P < 0,0001). Время до прогрессирования боли также было продолжительнее в группе даролутамида по сравнению с группой контроля (HR, 0,792, 95 % ДИ 0,660–0,950; P = 0,0058), как и время до ССС и начала последующей системной противоопухолевой терапии.
Пациент для триплета
Проф. Элизабет Хит обратила внимание, что менее 80 % пациентов имели M1b стадию, около 3 % была установлена M1стадия и 17–18 % пациентов имели M1c стадию заболевания. По мнению экспертов, в клинической практике неизменно поднимется вопрос о портрете пациента для предлагаемого варианта лечения. Ключевое значение могут иметь метастатическая нагрузка (критерии CHARTEED), стадия заболевания и тот факт, диагностирован ли мГЧРПЖ de novo или является рецидивом локализованного или местнораспространенного РПЖ.
Как подчеркнул Карим Физази, принявший участие в протоколах ARASENS и PEACE-1, добавление в АДТ антиандрогенов второго поколения дает преимущества всем пациентам: «Будь то два или двадцать метастазов, мужчины получают преимущества», – отметил он. Также эксперт отметил, что наличие мГЧРПЖ de novo склоняет в сторону применения доцетаксела в первой линии.
«Пациентов с двумя большими метастатическими массами в костях и лимфатических узлах я все же буду рассматривать как кандидатов для назначения доцетаксела, – отметил Карим Физази. – Но если у пациента один-два «сомнительно злокачественных» очага в ребрах, то я воздержусь от назначения доцетаксела в первой линии».
Эксперт отметил, что в ARASENS накоплены и архивированы данные визуализационных исследований. В ближайшее время они будут проанализированы, что прояснит показания к назначению триплетной терапии. Одновременно эксперт отметил, что он уже рассматривает триплетную терапию как настоящее, а не будущее онкоурологии.
Токсичность триплета
Лекарственная терапия уверенно смещается на передовую позицию – большинство препаратов, ранее применяемых только на этапе мКРРПЖ, перешли в первую линию лечения мГЧРПЖ. Чем обоснована идея триплетной терапии уже в первой линии? Как отмечают эксперты, на этапе доклинических исследований был показан синергизм одновременного применения антиандрогенов второго поколения и доцетаксела: влияние на андрогеновый рецептор усиливает таксан-индуцированный апоптоз.
Кроме того, частота нежелательных явлений (НЯ) у пациентов с нмКРРПЖ в исследовании ARAMIS столь невелика, что по этому показателю невозможно отличить эффекты даролутамида от плацебо. И в ARASENS профиль безопасности и частота НЯ оказались сопоставимыми между группами.
– Проявление НЯ (≥ 10 %) было наиболее частым в период лечения доцетакселом в обеих группах.
– НЯ 3-й и 4-й степени, ассоциированные с лечением, регистрировались у 66,1 % пациентов в группе даролутамид + доцетаксел + АДТ и у 63,5 % пациентов в группе доцетаксел + АДТ.
– Частота регистрации нейтропении составила 39,3 % и 38,8 % соответственно.
– Частота прекращения лечения, связанная с НЯ, составила 13,5 % в группе даролутамид + доцетаксел + АДТ и 10,6 % в группе доцетаксел +АДТ.
Триплетная терапия видится клинической необходимостью. Однако мировое сообщество призывает не масштабировать данные и не экстраполировать их на другие антиандрогены. Так, при подгрупповом анализе ENZAMET когорта пациентов, также получивших триплетную терапию (АДТ + энзалутамид и доцетаксел), не имела преимуществ по ОВ, в то время как частота НЯ, ассоциированных с доцетакселом, была увеличена.
На настоящий момент ни доктор Смит, доложивший результаты исследования, ни другие участники дискуссии не увидели предпосылок для опасений в отношении нежелательных явлений, связанных с применением тройной комбинации. Основным ограничением проф. Элизабет Хит назвала низкую частоту применения в реальной практике современных комбинаций (АДТ+ХТ или АДТ+АА2). Согласно данным, представленным в ее докладе, не менее половины пациентов не получают так называемого «интенсифицированного лечения», предполагаемого современными рекомендациями.
Карим Физази отметил, что это исследование меняет и клиническую практику, и практику клинических исследований. «Мы все знаем, что болезнь более разнородна, чем просто чувствительная к кастрации и нет, – отметил эксперт. – Следующее поколение клинических исследований, я надеюсь, будет ориентировано на биологию опухоли – статуса генов репарации повреждения ДНК, может быть, p53, может быть, PTEN и так далее. Я думаю, что мы переходим к будущему в клинических исследованиях».
РООУ обращает внимание: показание мГЧРПЖ препарата даролутамид не зарегистрировано в РФ.
При подготовке материала использовались следующие источники:
- Matthew Raymond Smith, Maha H. A. Hussain, Fred Saad et al., J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 13), DOI: 10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.013.
- Matthew Raymond Smith, Maha H. A. Hussain, Fred Saad et al., Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer NEJM, February 17, 2022 DOI:10.1056/NEJMoa2119115
- Интервью с К. Физази – https://www.urotoday.com/video-lectures/asco-gu-2022/video/2501-darolutamide-and-survival-in-metastatic-hormone-sensitive-prostate-cancer-overall-survival-results-from-the-arasens-trial-karim-fizazi.html
- Дискуссия по результатам исследования – https://www.urotoday.com/conference-highlights/asco-gu-2022/asco-gu-2022-prostate-cancer/135577-asco-gu-2022-discussion-re-arasens-and-preside.html
14.04.2022