В онкоурологическую практику входит новая схема лечения уротелиального рака – сочетание химиотерапии с ингибиторами иммунных контрольных точек. В течение последних лет иммунотерапия была возможна только при невозможности провести химиотерапию или же после ее получения. Теперь – в первой линии, вне зависимости от статуса PD-L1/PD-1.

В течение осени 2020 года РООУ проводит цикл региональных школ. Две уже состоялись 15 и 16 октября. Еще шесть – запланированы до конца текущего года. В ходе прошедших встреч участники задавали вопросы председателю школы проф. Б. Я. Алексееву. Приводим вопросы и ответы, полученные от соисследователя IMvigor130.

Слушатели: В связи с появляющимися новыми данными, снижается ли значение химиотерапии в лечении пациентов с уротелиальным раком?

Проф. Б. Я. Алексеев: Нет. До сих пор первое, о чем думает врач, разрабатывая тактику лечения пациента с метастатическим или неоперабельным уротелиальным раком, – о возможности назначить химиотерапию, лучше – основанную на цисплатине. И только пациенты, неспособные перенести химиотерапевтическое лечение, в первой линии получают лечение ингибиторами иммунных контрольных точек. За счет иммунотерапии может быть увеличена эффективность лечения на основе карбоплатина. Обратите внимание, что в исследовании Imvigor130 в группе пациентов, получавших карбоплатин в сочетании с атезолизумабом, общая выживаемость составила 16 месяцев — это вдове выше того порога, который обычно имеет место при применении химиотерапии на основе карбоплатина.

Слушатели: Имеет ли смысл дополнять схему лечения атезолизумабом в случае, если пациент получает химиотерапию на основе цисплатина?

Проф. Б. Я. Алексеев: Да. В исследовании Imvigor130 пациенты получали терапию на основании цисплатина или карбоплатина. В обеих подгруппах эффективность терапии при добавлении атезолизумаба была увеличена. Вероятнее всего, что у многих пациентов добавление иммунотерапии к стандартной химиотерапии позволит получить максимальную выгоду от лечения, не дожидаясь прогрессии.

Слушатели: Как выделить пациентов, для которых за счет иммунотерапии можно повысить эффективность цисплатина?

Проф. Б. Я. Алексеев: Пока что рутинная клиническая практика не учитывает данные молекулярно-генетического типирования. Но мы уже знаем, что уротелиальный рак может быть отнесен к одному из подтипов, которые имеют различную чувствительность к тем или иным вариантам лечения. Например, пациенты с базальным/плоскоклеточным и люминальным неспецифическим подтипом имеют более выраженный эффект при применении химиотерапии, а больные со стромальным вариантом опухоли – нет. Таким образом, для определения места не только комбинированной терапии, но и для в целом более персонифицированного подхода к лечению пациентов с уротелиальным раком в широкую клиническую практику должна войти молекулярно-генетическая классификация уротелиального рака. Этого пока не произошло не только в России, но и в мире. На мой взгляд, добавление атезолизумаба к химиотерапи (в том числе к цисплатину) может быть целесообразно для пациентов с большим объемом метастатического поражения и в случае быстрого прогрессирования.

Слушатели: Возможно ли дополнить химиотерапию не атезолизумабом, а каким-либо другим ингибитором иммунных контрольных точек?

Проф. Б. Я. Алексеев: Пока что мы имеем положительные данные только в отношении атезолизумаба. В исследованиях DANUBE[2] и KEYNOTE-361, представленных в ходе прошедшего в текущем году конгресса ESMO, при применении дурвалумаба в комбинации с тремелимумабом и при комбинации пембролизумаба с химиотерапией не было получено преимуществ. Однако надо понимать, что даже в клинических исследованиях с одинаковым дизайном пациенты могут значительно  различаться, в связи с чем нельзя делать однозначные выводы, а стоит более скрупулезно разобраться в самих исследованиях, подгрупповых анализах и так далее. В противовес этим двум негативным исследованиям в период проведения конгресса ESMO в NEJM появилась публикация, демонстрирующая целесообразность применения авелумаба у пациентов, успешно прошедших химиотерапию и пока что не имеющих признаков прогрессии [3]. Я думаю, что уже в ближайшее время мы увидим многочисленные обновления рекомендаций и дополнения от FDA

Слушатели: Какова позиция новой комбинации в клинической практике?

Проф. Б. Я. Алексеев: Настоящая схема пока не вошла в рекомендации, но с августа текущего года зарегистрирована и одобрена Минздравом РФ. В настоящее время группа РООУ проводит соответствующую работу по включению комбинации в национальные рекомендации 2021 года.

Слушатели: Какими вы видите перспективы лечения пациентов, которые прогрессируют после химиотерапии в комбинации с иммунотерапией?

Проф. Б. Я. Алексеев: Это вопрос важный, и однозначного ответа на него, конечно, пока что нет. Здесь, наверное, стандартным вариантом может стать химиотерапия второй линии (винфлунин или препараты таксанового ряда). Но я думаю, что в ближайшее время в клиническую практику также войдут таргентные препараты – в частности, ингибиторы FGFR. Но даже предполагая описываемое развитие событий, надо иметь в виду, что мутации гена FGFR выявляются редко и к любому пациенту надо относиться дифференциально – в частности, учитывать скорость прогрессирования и характер развития болезни (появление ли новых сайтов метастатических очагов или же увеличение размеров очагов). Я не исключаю, что в некоторых случаях (например, при медленной прогрессии заболевания) допустимым будет продолжение иммунотерапии в монорежиме.

Слушатели: Насколько сильно добавление иммунотерапии увеличивает токсичность и какие нежелательные явления представляют особые трудности?

Проф. Б. Я. Алексеев: В целом нежелательные явления поддаются купированию, но важно своевременно определять их манифестацию. Чаще всего пациенты предъявляют жалобы на повышенную утомляемость и астению. Такие нежелательные явления, как сердечная и легочная токсичность, встречаются нечасто. Токсичность в отношении эндокринной системы, в т. ч. в отношении щитовидной железы, несложно мониторировать и купировать.

Слушатели: Иммунотерапия должна быть продолжена до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Скажите, имеется ли связь между риском и тяжестью проявления нежелательных явлений и продолжительностью терапии?

Проф. Б. Я. Алексеев: По данным литературы и накопленному опыту, иммуноопосредованные нежелательные явления проявляются достаточно рано. Чаще всего – в течение полугода от начала терапии ингибиторами иммунных контрольных точек. Можно даже отметить некий порядок проявления токсичности. Как правило он таков: кожная токсичность – токсичность желудочно-кишечного тракта – гепатотоксичность или эндокринологическая токсичность – нефротоксичность. Соответственно, врач может быть настороже.

Слушатели: Возможно ли применять иммунотерапию или ее комбинацию в адъювантном режиме?

Проф. Б. Я. Алексеев: Нет, в адъювантном режиме пока что применять нельзя. Пока что  протоколы по применению иммунотерапии в адъювантном режиме не завершены.

Слушатели: Если пациент хорошо переносит терапию, то как долго можно проводить комбинированное лечение и как долго можно применять иммунотерапию?

Проф. Б. Я. Алексеев: Химиотерапия проводится стандартно – от 4 до 6 курсов. Если в результате 4 завершенных курсов в комбинации с атезолизумабом достигнута полная регрессия, то на этом можно остановиться. Иммунотерапия должна быть продолжена до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.

Слушатели: В литературе имеются данные о синергизме иммунотерапии и лучевой терапии. Какие перспективы и возможности в отношении лечения уротелиального рака?

Проф. Б. Я. Алексеев: Действительно, есть такие работы, и их много. Но в основном они посвящены лечению новообразований почки. Хотя и при уротелиальном раке тоже есть. Но пока что данных нет, и рекомендовать лучевую терапию как метод, который увеличивает эффективность иммунотерапии, больным с уротелиальным раком мы не можем.

Подробное расписание предстоящих школ смотрите – https://roou.ru/events/

В ответах эксперт ссылался на следующие литературные источники:

1. M.Galsky et al., Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial // The Lancet, 2020 – https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30230-0/fulltext
2. T.Powles et al., Durvalumab alone and durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapy in previously untreated patients with unresectable, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (DANUBE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial // The Lancet, 2020 – https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(20)30541-6/fulltext
3. T.Powles et al., Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma // NEJM, 2020 – https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2002788

21.10.2020