Синтетическая летальность РПЖ

Синтетически летальными взаимодействиями в биологии называются сочетания нарушений в работе отдельных генов или молекулярных процессов, которые по отдельности не смертельны для клетки, но в совокупности приводят к ее гибели. Именно этот биологический феномен, известный ученым уже сто лет (впервые описан Кэлвином Бриджесом в 1922 году), сделал возможными исследование PROpel, ставшего одним из основных ньюсмейкеров на конгрессах ASCO-GU и ASCO.

Движение вперед

В толковом словаре английского языка слово propel имеет следующие значения:

• двигать(ся) вперед в указанном направлении;
• заставить кого-то или что-то двигаться/действовать в определенном направлении.

Оба значения точно описывают концепцию протокола PROpel (РКИ III фазы по применению олапариба в комбинации с абиратероном в первой линии терапии мКРРПЖ). Так, с одной стороны, исследуемый препарат перемещается на более ранние линии лечения РПЖ, с другой – именно комбинация препаратов приводит в действие синтетическую летальность. «В PROpel реализовалась концепция максимально ранней интенсификации лечения, что сейчас происходит в целом в онкологии», – сказал проф. Б. Я. Алексеев, ставший соисследователем.

Доктор Ноэль Кларк из Манчестерского университета, главный исследователь PROpel и соавтор статьи в NEJM Evidence, сказал: «Крайне важно, чтобы мы смогли определить новую опцию первой линии терапии мКРРПЖ. Комбинация олапариба с абиратероном демонстрирует эффективность в широкой группе пациентов вне зависимости от наличия мутаций в системе репарации ДНК».

И, как отмечают мировые лидеры, поиск этой новой первой линии имел критически важное значение для клинической практики: перемещение препаратов, прежде предназначенных для лечения мКРРПЖ (энзалутамид и доцетаксел) в арсенал лекарственных средств, предназначенных для мГЧРПЖ, фактически обезоружило специалистов перед мКРРПЖ.

«Биологический механим синтетической летальности, связанной с коингибированием AR и PARP, и клинические данные привели к массированному глобальному развитию вариантов комбинации ингибиторов AR и PARP, – отмечают авторы статьи Co-Inhibition of Androgen Receptor and PARP as a Novel Treatment Paradigm in Prostate Cancer—Where Are We Now? – Указанная комбинация может значительно повлиять на клиническую практику ближайших двух-десяти лет». В настоящее время изучается возможность комбинации ингибиторов AR с другими ингибиторами PARP, в частности – с нирапарибом и рукапарибом».

Недолеченные пациенты

Согласно данным Flatiron, менее половины пациентов с мКРРПЖ получают лечение второй линии, третью линию терапии получает в лучшем случае каждый пятый пациент. «Имеющийся арсенал препаратов позволяет лечить и в пяти линиях мКРРПЖ, а в реальности ничтожно малое количество больных получает даже две линии», – отметил проф. Б. Я. Алексеев.

Профессор отмечает, что комбинация абиратерона с олапарибом позволяет провести максимально эффективное лечение в первой линии терапии мКРРПЖ: «В ряде случаев стремительная прогрессия является тем самым фактором, из-за которого становится невозможным лечение в последующих линиях», – сказал он.

Эксперт обращает внимание, что с максимальной пользой интенсифицировать первую линию позволяет сочетание олапариба именно с абиратероном. «Несмотря на то, что абиратерон и энзалутамид фактически равноэффективны и имеют одинаковые показания, фармакокинетические особенности не позволяют использовать олапариб в сочетании с энзалутамидом», – подчеркнул он.

Особенности фармакокинетики и метаболизма позволили в исследовании PROpel не редуцировать дозы олапариба и абиратерона, что, по мнению эксперта, также увеличивает клинические преимущества для пациентов с мКРРПЖ.

В исследовании PROpel было продемонстрировано увеличение медианы рВБП на 8,6 месяца (по оценке исследователя) и снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 33 %, независимо от статуса HRRm.

При применении комбинации олапариба и абиратерона отмечено увеличение частоты объективного ответа более чем на 10 % (более чем у 40 % были очаги, поддающиеся оценке по RECIST 1.1); ухудшения качества жизни, связанного со здоровьем, не наблюдалось. Докладчик отмечает, что данные по ОВ незрелые, но наблюдается положительная тенденция, и данные по рВБП стали основанием для приоритетного рассмотрения заявки в FDA.

Эксперт обратил внимание, что в исследовании PROpel статус мутаций генов HRR был определен ретроспективно и не являлся фактором стратификации пациентов. Оказалось, что распространенность отдельных мутаций генов HRR была такой же, как в PROfound, а также других исследованиях пациентов мКРРПЖ. «Исследование PROpelпозволяет применять олапарибб при мКРРПЖ в более широкой популяции пациентов, вне зависимости от  мутационного статуса», – сказал Ноель Кларк.

И все же эксперт считает молекулярно-генетическое тестирование обязательным даже на этапе локализованного и местнораспространенного РПЖ. По мнению проф. Б. Я. Алексеева, данные о наличии мутаций позволят планировать различные варианты терапии. Кроме того, эта информация может быть полезна для прогноза течения болезни.

Приглашаем к просмотру видеозаписи лекции!

[ 00:00:09 ] – Алексеев Б.Я.
[ 00:03:33 ] – Как улучшить результаты лечения мКРРПЖ
[ 00:09:03 ] – PROpel
[ 00:17:49 ] – Нежелательные явления в исследовании PROpel
[ 00:27:52 ] – Выводы исследования PROpel

---

В материалах лекции были упомянуты следующие публикации:

1. PROpel: Phase III trial of olaparib (ola) and abiraterone (abi) versus placebo (pbo) and abi as first-line (1L) therapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.011
2. Abiraterone and Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer https://evidence.nejm.org/doi/full/10.1056/EVIDoa2200043
3. Patient-reported outcomes with olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone for metastatic castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind, phase 2 trial https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(22)00498-3/fulltext
4. Phase 3 MAGNITUDE study: First results of niraparib (NIRA) with abiraterone acetate and prednisone (AAP) as first-line therapy in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with and without homologous recombination repair (HRR) gene alterations. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.012
5. Co-Inhibition of Androgen Receptor and PARP as a Novel Treatment Paradigm in Prostate Cancer—Where Are We Now? https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8834038/
6. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibition: past, present and future https://www.nature.com/articles/s41573-020-0076-6

18.11.2022