Синтетическая летальность ПКР
В Educational Book текущего года ASCO называет ингибиторы HIF-2α перспективной опцией лечения ПКР. О белзутифане и не только – в материале со ссылкой на первоисточник.
Появление ингибиторов HIF-2α стало прорывом в лечении светлоклеточного почечно-клеточного рака (сПКР), ознаменовав собой новую терапевтическую эру, нацеленную на фундаментальные молекулярные механизмы патогенеза этого заболевания. Научное обоснование для ингибирования HIF-2α основывается на глубоком понимании патогенеза сПКР, в котором утрата функции гена-супрессора опухолей von Hippel – Lindau (VHL) является самым ранним и частым генетическим событием.
HIF-2α функционирует как ключевой регулятор клеточной адаптации к гипоксии. Его центральная роль в прогрессировании сПКР создает возможность для реализации синтетической летальности в опухолях с дефицитом VHL, делая его особенно привлекательной терапевтической мишенью.
Синтетическая летальность – это биологическое явление, при котором нарушение работы двух генов одновременно приводит к гибели клетки, в то время как нарушение любого из этих генов по отдельности не смертельно. Концепция синтетической летальности эффективно используется при лечении BRCA1/2-ассоциированного РПЖ (PARP-ингибиторы блокируют резервные пути восстановления ДНК, и опухолевая клетка погибает).
Светлоклеточный почечно-клеточный рак почти всегда ассоциирован с мутацией или инактивацией гена VHL (von Hippel – Lindau). В норме VHL регулирует деградацию HIF-α-белков. При отсутствии функционирующего VHL HIF-2α стабилизируется → активирует гены, способствующие росту опухоли, ангиогенезу и выживанию клеток.
Таким образом, выживание клеток сПКР с мутированным VHL сильно зависит от HIF-2α. Ингибирование HIF-2α в таких клетках вызывает летальный эффект, в то время как клетки без мутации VHL менее чувствительны.
Это и есть синтетическая летальность: потеря VHL сама по себе не убивает, но потеря VHL + HIF-2α-блокада → клетка гибнет.
Белзутифан
Изначально механизм действия был подтвержден в исследованиях при VHL-синдроме, при котором постоянная активация HIF-2α способствует развитию различных опухолей. Ключевое исследование III фазы LITESPARK-005 доказало эффективность препарата у пациентов с ранее леченным метастатическим сПКР.
Наиболее частые побочные эффекты (ПЭ): анемия (84,2%), утомляемость (42,7%), гипоксия (16,3%).
Нежелательные явления, связанные с механизмом действия препарата, обычно возникали рано, медиана времени до появления анемии – 29 дней, гипоксии – 31 день.
Анемия корректировалась: стимуляторами эритропоэза (22,9%), переливанием крови (17,5%), комбинацией методов (12,8%).
Гипоксия успешно контролировалась дополнительной подачей кислорода у 70,2% пациентов, медиана времени до разрешения – 11 дней. Только 6,4% пациентов прекратили лечение из-за НЯ, что говорит об общей управляемости профиля безопасности.
В настоящее время белзутифан изучается в комбинации, особенно на более ранних стадиях заболевания. Множество исследований продолжается, и они помогут определить оптимальные схемы применения – от адъювантной терапии до лечения распространенных форм.
Касдатифан (AB521)
Второе поколение ингибиторов HIF-2α с улучшенными фармакологическими свойствами.
Сейчас изучается в комбинации с кабозантинибом в III фазе PEAK-1 у пациентов после терапии анти-PD-1. Предполагается большая мощность по сравнению с ингибиторами первого поколения.
NKT2152
Имеет уникальные фармакокинетические свойства: очень длительный период полувыведения – 38 дней, что предположительно увеличит эффективность терапии.
В I/II фазе (100 тяжело предлеченных пациентов):
– Общий ответ (ORR) – 20% на всех дозах.
– При эскалации дозы и увеличении продолжительности наблюдения ORR составил 26%
DFF332
Клинические исследования были приостановлены, так как исключительно длительный период полувыведения (85 дней) создавал трудности в подборе дозы и управлении токсичностью.
В I фазе КИ приняли участие 40 пациентов с прогрессировавшим после первой линии терапии заболеванием. Контроль над болезнью достигнут у 50%, но оптимальная доза так и не была определена – разработка остановлена.
Будущее ингибиторов HIF-2α
Хотя ингибиторы HIF-2α – значимый прорыв для сПКР, они не тестировались у пациентов с несветлоклеточными формами. Поскольку мутация VHL и гиперактивация HIF-2α встречаются почти исключительно при сПКР, другие подтипы (папиллярный, хромофобный, опухоли собирательных трубочек) имеют другие молекулярные драйверы.
Тем не менее изучение зависимости разных подтипов ПКР от HIF-сигнального пути может в будущем открыть новые возможности для таргетной терапии.
Источник: Emerging Paradigms in Genitourinary Cancers: Integrating Molecular Imaging, Hypoxia-Inducible Factor–Targeted Therapies, and Antibody-Drug Conjugates in Renal Cell and Urothelial Carcinomas – https://ascopubs.org/doi/10.1200/EDBK-25-473862?cid=DM20538&bid=491190427
04.06.2025