РПЖ разовьется у 15 % мужчин, однако большинство умрет с ним, но не от него. Большинство случаев РПЖ курабельные, однако примерно у каждого третьего пациента после терапии по поводу локализованного РПЖ разовьется биохимический рецидив (БХР). И это означает возвращение рака, пока еще не детектируемого, но реалистичного.

– Не обязательно появление БХР скажется на продолжительности жизни пациента и его выживаемости, поэтому мы должны принять все меры для того, чтобы отдалить период установления стадии метастатической болезни, – отмечает проф. Б. Томбаль.

Два основных постулата выделены в статье Consensus on the Treatment and Follow-Up for the Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Report From the First Prostate Cancer Consensus Conference for Developing Countries.

1. В оптимальных условиях должна использоваться ПЭТ-КТ с ПСМА, а в ситуациях с ограниченными ресурсами может быть применено комбинированное КТ брюшной полости и таза (или МРТ таза), сканирование костей и КТ грудной клетки или рентген грудной клетки.
2. В случаях, когда уровень ПСА удваивается менее чем за 10 месяцев, пациентам должны быть назначены антиандрогены второго поколения (энзалутамид, апалутамид или даролутамид) независимо от ожидаемой продолжительности жизни.

И в отношении диагностики отечественные лидеры придерживаются аналогичного мнения.

– Применение ПЭТ-КТ с ПСМА не изменит тактику лечения пациента с предполагаемым нмКРРПЖ, – подчеркнул проф. Б. Я. Алексеев в ходе ежегодного Конгресса РООУ. – Тактика лечения может измениться, только если при ПЭТ-КТ с ПСМА мы зарегистрируем метастатическое поражение мозга или иные казуистические находки, в большинстве же случаев будут обнаружены единичные небольшие очаги.

Каково же профессиональное мнение относительно второго постулата принятого консенсуса?

РПЖ ограниченных ресурсов

В майском выпуске Nature Reviews Urology Soum D.Lokeshwar с соавторами назвали нмКРРПЖ рукотворным диагнозом (man-made disease stage). В такой характеристике считывается некий скепсис по отношению к значимости поднимаемой проблемы и вниманию, уделяемому медицинским сообществом когорте пациентов с неострым состоянием.

В течение 20 лет ученые тщетно испытывали различные молекулы, надеясь замедлить переход от рукотворной к однозначно реально и неизлечимой стадии – мКРРПЖ. Ранее не было ни препаратов, ни стандартов ведения пациентов с нмКРРПЖ.

– Единственное, что мы могли делать и делали, – это проводили длительную терапию аналогами ЛГРГ и регулярно обследовали (КТ и ОСГ), в случае подтверждения стадии метастатического РПЖ могли назначить таксаны, – продолжает Артем Александрович Кельн.

Сейчас в арсенале специалистов три новых антиандрогена, позволяющих отсрочить переход нмКРРПЖ в мКРРПЖ на 22–24 месяца: апалутамид, даролутамид и энзалуамид (в алфавитном порядке).

– Стадия нмКРРПЖ может длиться до 30–40 месяцев, и значимым маркером агрессивности болезни является ВУПСА, – говорит Артем Александрович Кельн. – При ВУПСА ≤ 10 месяцев пациентам должно быть назначено лечение антиандрогенами нового поколения.

Согласно данным Б. Я. Алексеева с соавторами, опубликованным в журнале «Онкоурология», при диагностировании нмКРРПЖ в РФ почти 80 % пациентов была проведена смена лечения. При этом максимальная андрогенная блокада с включением антиандрогенов 1-го поколения была назначена 30,3 %, абиратерон – у 15,7 % больных. Так же зафиксированы случаи применения антиандрогенной монотерапии и химиотерапии доцетакселом. То есть в реальной практике почти половина пациентов с нмКРРПЖ получают лечение, не соответствующее и даже противоречащее современным рекомендациям. В ряде случаев это обусловлено именно ограниченностью ресурсов.

В указанном выше документе был достигнут консенсус в отношении применения антиандрогенов второго поколения для пациентов со временем удвоения ПСА <10 месяцев, независимо от продолжительности жизни: более 90 % рабочей группы сочли необходимым начать терапию антиандрогенами второго поколения.

В условиях отсутствия антиандрогенов второго поколения ожидаемая продолжительность жизни играла роль в том, какие рекомендации даст врач:

• 53 % экспертов рекомендовали людям с ожидаемой продолжительностью жизни больше 10–15 лет альтернативное лечение бикалутамидом или флутамидом, а 33 % считали возможным не назначать никакого лечения вовсе;
• если ожидаемая продолжительность жизни была меньше 10–15 лет, то почти 60 % врачей допускали отсутствие какого бы то ни было лечения.

А. А. Кельн отмечает, что в оптимальных условиях он не будет считать ожидаемую продолжительность жизни пациента менее 10 лет фактором отказа от терапии. Эксперт приводит пример одного из троих пациентов, включенных в ARAMIS:

– Интерес представляет клиническая история мужчины 76 лет с РПЖ высокой группы риска прогрессирования (инициальный ПСА 117 нг/мл, аденокарцинома по Глисону 8 (4+4), III стадия). Пациент получил терапию в монорежиме аналогами ЛГРГ и дистанционную лучевую терапию в IMRT-формате (СОД 72 Гр на предстательную железу и семенные пузырьки, 50 Гр на тазовые лимфоузлы). Надир ПСА у пациента составил 3,12 нг/мл. Через год у пациента отметился рост ПСА, в связи с чем была возобновлена терапия аналогами ЛГРГ. На фоне кастрационного уровня тестостерона (0,53 ммоль/л) у пациента продолжился рост ПСА, время удвоения составило 7,6 месяца. По данным КТ и ОСГ признаков метастазов РПЖ не выявлено.

Изначально пациент был рандомизирован в группу плацебо. На фоне проводимой терапии и регулярного инструментального обследования (КТ и ОСГ каждые 4 месяца) у пациента отмечается рост ПСА до 20,4 нг/мл, но признаков мКРРПЖ не выявлено.

– После расслепления когорт пациенту предложено принять участие в открытой фазе, – продолжает Артем Кельн. – Он начал принимать аналоги ЛГРГ в сочетании с даролутамидом (600 мг 2 р./сут.). На сегодняшний день пациенту 81 год, он продолжает принимать аналоги ЛГРГ и даролутамид. Пациент не отмечает значимых симптомов РПЖ, имеет хорошее качество жизни, уровень ПСА в течение всего периода лечения даролутамидом составляет 0,2 нг/мл.

Токсичное лечение

Назначать ли терапию пациенту, не имеющему симптомов заболевания? В ряде случаев лечение пациента с нмКРРПЖ приравнивается к так называемому «лечению анализов», компрометирующее качество жизни

– В нашей клинике мы видим, что примерно 10–15 % с нмКРРПЖ останавливают лечение из-за непереносимости, – говорит проф. Бертран Томбаль. – Для этих пациентов очень важно предоставить такую опцию лечения, которая не будет снижать их качество жизни. Мужчина, ощущающий негативные явления лечения, с большой вероятностью откажется от терапии, так как детектируемой метастатической болезни у него нет и реальной опасности здоровью и жизни он не ощущает.

Эксперты единогласно отмечают, что важно учитывать вероятности межлекарственного взаимодействия, что является важным фактором усиления нежелательных явлений. Применение ряда лекарств совместно с антиандрогенами второго поколения может способствовать подавлению системы цитохром P450 или изменению всасывания и распределения в кровяном русле. Именно эти факторы изменяют системный уровень антиандрогенов. Повышенная концентрация антиандрогенов второго поколения в плазме крови при конкурентном ингибировании системы цитохрома другими препаратами ведет к явному проявлению нежелательных побочных явлений.

– Классический портрет пациента с нмКРРПЖ – это мужчина старше 65 лет, ежедневно и часто длительно принимающий до 5 препаратов, – говорит проф. Б. Я. Алексеев – Абсолютно большинство этих пациентов имеют интеркуррентные заболевания как сердечно-сосудистой системы (гипертония, аритмия, дислипидэмия), костной системы (артриты/артрозы и артралгии), мочевыделительной системы (ДГПЖ), эндокринной системы (сахарный диабет, метаболический синдром).

Многие пациенты принимают кардиоселективные ß1-адреноблокаторы, неселективные ß-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, сердечные гликозиды, антагонисты рецепторов ангиотензина II, антиагреганты, статины, пероральные антикоагулянты, фибраты, снотворные средства, антипсихотики, антибиотики и противосудорожные препараты.

При совместном применении антиандрогенов второго поколения с этими препаратами может происходить следующее:

– ингибирование или индуцирование клинических субстратов, что приведет к изменению системного воздействия препарата, влияющего на эффективность или безопасность;

– изменение концентрации во время абсорбции, распределения (зависит от транспортных белков), метаболизма в печени (системы CYP450, N-ацетила и глюкуронозилтрансферазы) и экскреции.

– Важно учитывать профиль каждого из существующих препаратов, среди которых к наименьшему взаимодействию с другими лекарственными препаратами имеет даролутамид, – отметил проф. Бертранд Томбаль. – Он также в меньшей степени проникает через гематоэнцефалический барьер, что было показано в доклинических исследованиях со здоровыми добровольцами и впоследствии отразилось на реальном профиле токсичности.

Проф. Б. Я. Алексеев также отмечает, что теоретическая наименьшая токсичность даролутамида была подтверждена на практике. Проф. Б. Я. Алексеев имеет опыт ведения пациентов с нмКРРПЖ с использованием всех существующих препаратов как в рамках КИ, так и в рутинной практике. «Если в протоколах PROSPER и SPARTAN мы более или менее могли предположить, получает ли пациент плацебо или активное вещество, то в протоколе ARAMIS ни лечащие врачи, ни сами пациенты не могли даже предположить, в какую группу включен больной», – отметил проф. Б. Я. Алексеев.

Проф. Бертранд Томбаль отмечает, что частота нежелательных явлений, по данным протоколов SPARTAN, PROSPER и ARAMIS, только для даролутамида оказалась сопоставимой с группой плацебо. Однако методология фиксирования и репортирования нежелательных явлений различные, поэтому стоит ориентироваться на частоту отмены терапии – это и есть объективный показатель токсичности лечения.

– При применении энзалутамида или апалутамида частота отмены оставляет 17 и 15 % соответственно, при применении даролутамида терапия отменяется вдвое реже, – сказал проф. Бертранд Томбаль. – И это то, что я вижу в своей практике.

Эксперты подчеркивают, что к отмене терапии чаще всего приводит слабость, падения. Кроме того, новым НЯ, с которым ранее не сталкивались специалисты, является сыпь.

– Примерно у четверти пациентов, получавших апалутамид, появляется сыпь, – рассказывает проф. Бертранд Томбаль. – В моей практике был пациент со столь массивной сыпью, что даже пришлось выполнить биопсию для дифференциального диагноза. Сыпь доставляет значительный дискомфорт, и мы должны обращать на нее внимание и принимать соответствующие меры как для улучшения качества жизни, так и для повышения комплаентности терапии.

По данным PROSPER, при применении энзалутамида в первые 30 недель сначала ухудшается качество жизни, но впоследствии оно становится выше. В исследовании ARAMIS качество жизни не изменятся ни на каком из этапов лечения. Это стоит учитывать в том числе для планирования лечения и прогнозирования его индивидуальных особенностей.

Эксперты единогласно отмечают: независимо от ожидаемой продолжительности жизни и внешних факторов лекарственная терапия нмКРРПЖ – это то, от чего не стоит отказываться. Это один из способов реального снижения смертности от ЗНО, а не манипулирование статистикой. И пускай нмКРРПЖ так и остается неизлечимой болезнью, но у пациентов появляется весомый шанс умереть с ним, а не от него.

Детализированная лекция о необходимости лечения пациентов с нмКРРПЖ , а так же сравнение препаратов — можно по ссылке:

---

В МАТЕРИАЛЕ ЦИТИРУЮТСЯ СЛЕДУЮЩИЕ СТАТЬИ

1. Pereira, F., Silva, A., Dettino, A., Cardoso, A., Sasse, A. D., Kann, A. G., Dzik, C., Herchenhorn, D., Jardim, D., Lopera, D., Ayadi, M., Salman, P., Kopp, R., De Carvalho, R. S., Cavallero, S., Aguiar, S., Souza, V. C., Uson Junior, P., & Soares, A. (2021). Consensus on the Treatment and Follow-Up for the Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Report From the First Prostate Cancer Consensus Conference for Developing Countries. JCO global oncology, 7, 545–549. https://doi.org/10.1200/GO.20.00507
2. Lokeshwar, S.D., Klaassen, Z. & Saad, F. Treatment and trials in non-metastatic castration-resistant prostate cancer. Nat Rev Urol 18, 433–442 (2021). https://doi.org/10.1038/s41585-021-00470-4
3. Алексеев Б.Я., Нюшко К.М., Гафанов Р.А. и др. Промежуточный анализ неинтервенционного исследования по изучению эпидемиологии и естественного течения неметастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы в России. Онкоурология. 2020;16(3):90–101.

21.12.2021