На ASCO-GU в текущем году обнародованы промежуточные результаты обсервационного исследования REASSURE: подтверждены долгосрочная безопасность и эффективность применения хлорида Ra-223 у пациентов с мКРРПЖ. Одновременно FDA опубликовало отчет о неэффективном и небезопасном применении хлорида Ra-223 за пределами США.
О критериях выбора пациента и начале терапии как условиях безопасного и эффективного применения хлорида Ra-223 — в специальном материале «УС».
В английском языке глагол reassure означает восстановить доверие, убедиться в правоте или же предоставить достаточные аргументы для обеспечения спокойствия. Протокол REASSURE и его промежуточные результаты дословно соответствуют заявленному названию.
На конгрессе ASCO-GU основные находки исследования Dr. Higano описывает следующими тезисами:
– медиана общей выживаемости составила 15,6 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) 14,6–16,5), наиболее часто перед назначением альфа-терапии пациенты получали абиратерона ацетат;
– частота костных осложнений (переломов), миелосупрессии и вторичных ЗНО при применении хлорида Ra-223 была низкой; новых нежелательных явлений на фоне применения альфа-терапии не обнаружено;
– подтвержден благоприятный профиль токсичности хлорида Ra-223, в реальной клинической практике большинство пациентов получили ≥5 введений препарата.
Лечение, увеличивающее ОВ
В REASSURE на настоящий момент медиана ОВ составляет 15,6 мес. Этот параметр уже превысил медиану общей выживаемости, полученную в плацебо-контролируемом исследовании III фазы ALSYMPCA, в котором она составила 14,9 и 11,3 мес в группах хлорида Ra-223 и плацебо соответственно. В ALSYMPCA преимущество наблюдалось как у пациентов, прежде получавших доцетаксел (медиана ОВ была увеличена на 3,1 мес), так и в группе больных, ранее не получавших химиотерапию (медиана ОВ возросла на 4,6 мес).
В текущем году EAU обновило рекомендации по лечению рака предстательной железы (РПЖ), отметив, что для пациентов с мКРРПЖ должны применяться препараты, увеличивающие общую выживаемость. В алфавитном порядке: абиратерона ацетат, доцетаксел, кабазитаксел, сипулейцел-Т (не зарегистрирован в РФ), хлорид Ra-223 и энзалутамид.
Такая позиция ранее упоминалась экспертным сообществом EAU и уже отражена в рекомендациях AUA, ASCO, ESMO, NCCN и руководствах российских профессиональных сообществ, в т.ч. АОР и РООУ. EAU, как и отмеченные здесь профессиональные ассоциации, обращает внимание, что выбор варианта лечения должен быть сделан с учетом терапии, применяемой на этапе гормонально-чувствительного РПЖ, а также распространенности и локализации метастазов, симптомов и предпочтений пациента.
«Ни одна профессиональная ассоциация не рекомендует строгой последовательности назначения препаратов при мКРРПЖ», — подчеркивает профессор В.Б. Матвеев. «При наличии такого количества лекарственных опций мы никогда не будем иметь первого уровня доказательности оптимальной последовательности применения лекарственных средств», — отмечает М.И. Волкова.
Пациентам с выраженным болевым синдромом и висцеральными метастазами в 1-й линии терапии мКРРПЖ предпочтительно назначение доцетаксела. В отношении всех остальных больных необходимо решать вопрос нехимиотерапевтического лечения (сhemotheratpy-free regiments) — выбирать между абиратерона ацетатом, хлоридом Ra-223 и энзалутамидом.
Как единогласно отмечают эксперты, важно не только не упустить период отсутствия висцеральных метастазов, но и не дожидаться массивного поражения костей. Дело в том, что из-за короткого пробега альфа-частиц, обеспечивающего безопасность, эффективность препарата снижается в случае тотального поражения скелета или развития крупных метастатических очагов. «При единичном метастазе целесообразно проведение локальной лучевой терапии. Максимальный выигрыш от применения хлорида Ra-223 имеют пациенты с шестью и более метастазами в костях, но без висцеральных метастазов, с удовлетворительным соматическим статусом», — отмечает М.И. Волкова.
Как показано в REASSURE, в мировой клинической практике хлорид Ra-223 чаще получает именно отмеченная когорта пациентов: у каждого пятого пациента было < 6 метастатических участков, и у такого же количества пациентов — > 20 метастатических очагов, почти у половины было 6–20 очагов, суперскан — у 6 % больных.
Кроме того, в REASSURE у 81 % пациентов в начале исследования были только костные метастазы, у остальных имелись метастатические очаги еще и в лимфатических узлах. «Небольшие метастазы в лимфоузлы, прогнозируемо не приводящие к каким-то серьезным последствиям в ближайшем будущем, не являются противопоказанием к началу применения хлорида Ra-223, — отмечает профессор В.Б. Матвеев. — В исследовании ALSYMPCA также были пациенты с метастазами в лимфоузлы, не превышающими 3см в диаметре. Большое значение при назначении альфа-терапии имеет накопление метастатическими очагами технеция. При радиоизотопном исследовании мы должны обращать внимание на очаги, хорошо заметные при сканировании, — именно они будут накапливать хлорид Ra-223, и именно от них можно ожидать хорошего ответа».
Важно помнить, что главная цель применения хлорида Ra-223 — это не снижение ПСА, а именно увеличение показателя общей выживаемости. При этом химиотерапия, проведенная до начала лечения хлоридом Ra-223, увеличивает риск развития тромбоцитопении II–IV степеней тяжести и может снижать шансы благополучного завершения полного курса альфа-терапии.
«Мы должны думать о том, чтобы и возможность применения радия не была упущена, — говорит профессор В.Б.Матвеев. — Зачастую и врачи, и пациенты воспринимают радионуклиды как препараты для паллиативного лечения. Однако хлорид Ra-223 достоверно увеличивает общую выживаемость, и это самое главное, о чем должны помнить мы и на чем акцентируют внимание профессиональные сообщества».
Уверенность в безопасности Ранее ESMO и EMA ограничили применение хлорида Ra-223, отведя ему место только после получения двух предшествующих линий терапии или же при отсутствии возможности получать иное лечение. Кроме того, немногим более года назад ключевым посылом многих научных конгрессов была невозможность применения хлорида Ra-223 в комбинации с любыми другими препаратами, кроме аналогов ЛГРГ. Причиной этому были результаты исследования ERA-223.
Такие решения сразу вызвали критику вследствие сужения окна терапевтических возможностей как лишающие пациентов необходимого лечения. Почти сразу было отмечено, что в ERA-223 увеличение числа симптоматических скелетных событий связано с крайне низким уровнем использования остеомодифицирующих агентов (ОМА). Это также было отмечено на 11-м Международном симпозиуме по таргетной альфа-терапии (Eleventh International Symposium on Targeted Alpha Therapy), прошедшем в апреле прошлого года. И летом 2019-го, по данным промежуточного анализа исследования PEACE III, было отмечено, что при включении в схему лечения остеомодифицирующих агентов золедроновой кислоты или деносумаба риск переломов стремится к нулю.
В REASSURE 39 % пациентов получали остеомодифицирующие препараты, 61 % — нет. Отмечено, что среди пациентов, принимающих ОМА, частота скелетных событий значительно меньше. Однако подробного подгруппового анализа ни о степени осложнений, ни о патологических причинах пока нет. Эти данные вновь подчеркивают необходимость рационального применения деносумаба и бисфосфонатов при лечении пациентов, изначально склонных к остеопении.
И, как отметили участники упомянутого выше симпозиума по альфа-терапии, ERA-223 заставила сделать паузу, но не поставила точку в возможности применения хлорида Ra-223 совместно c другими препаратами. «Результаты ERA-223 послужили мощным напоминанием о необходимости проведения рандомизированных исследований для строгой оценки комбинаций противоопухолевых препаратов», — отметили эксперты в ходе симпозиума по альфа-терапии. В настоящее время проводятся рандомизированные исследования по изучению возможности применения хлорида Ra-223 в комбинации с энзалутамидом (NCT02194842) и доцетакселом (NCT03574571).
Также ранее эксперты высказывали опасения относительно долгосрочной безопасности применения хлорида Ra-223. Как отмечено в REASSURЕ, применение альфа-терапии в реальной клинической практике не скомпрометировано миелосупрессией, высокой токсичностью или новыми нежелательными явлениями. Этот вывод согласуется с результатами регистрационного и других клинических исследований и объясняется тем, что, в отличие от других радионуклидов, Ra-223 является излучателем альфа-частиц, а не бета. Альфа-частицы отличаются меньшей проникающей способностью (длина волны < 100 мкм) и значительно большей линейной передачей энергии. Наибольшая доза облучения (16 Гр) после полной программы облучения (6 введений в дозировке 50 кБк/кг) приходится на эндост, а на красный костный мозг — лишь 1,6 Гр.
Именно это позволяет обеспечить относительно локализованную противоопухолевую активность с гораздо менее выраженной гематологической токсичностью.
Хлорид Ra-223 уже зарекомендовал себя как препарат с благоприятным профилем токсичности, и полученные данные, в т.ч. в отношении пациентов, находящихся на долгосрочном наблюдении, — лишь дополнительное этому подтверждение.
Неполноценная ОВ
«От боли хочешь только одного — чтобы она кончилась. Нет ничего хуже в жизни, чем физическая боль. Перед лицом боли нет героев», — написал Дж. Оруэлл (1984). «Главной целью назначения хлорида Ra-223 является увеличение выживаемости. И если откладывать его назначение до наступления боли, то эта цель может быть не достигнута», — подчеркивает профессор В.Б. Матвеев.
Axel Heidenreich и соавт. в статье «Radium-223 in asymptomatic patients with castration-resistant prostate cancer and bone metastases treated in an international early access program» отмечает, что именно начало терапии до появления активных симптомов позволяет пациенту успешно завершить курс лечения.
«Важно, чтобы пациент получил 5–6 введений препарата, — подчеркивает профессор В.Б. Матвеев. — В исследовании ALSYMPCA было показано преимущество в общей выживаемости при прохождении полного курса по сравнению с получением 1–4 доз: 17,9 мес против 6,2 мес. Также преимущества были отмечены по другим показателям, включая изменения биохимических маркеров, появление скелетных событий и так далее».
Время начала терапии (до появления костных симптомов или после) имеет важное практическое значение. Дело в том, что изначально место для применения альфа-терапии было отведено для больных с симптомными метастазами в кости. Однако, во-первых, само представление о симптомах и боли довольно вариативно; кроме того, некоторые пациенты ограничивают свою нормальную активность, что позволяет избежать появления боли, и это тоже не что иное, как активная симптоматика. Вовторых, в регистрационном исследовании хлорид Ra-223 значимо увеличивал ОВ как при минимальных симптомах, так и при интенсивной боли. И теперь, с появлением новых данных, становится понятно, что пациенты без боли и с низкой интенсивностью боли чаще завершают необходимый курс лечения и имеют достоверное преимущество в общей выживаемости по сравнению с больными, имеющими сильную костную боль.
В REASSURE почти 70 % пациентов получили ≥ 5 введений препарата хлорид Ra-223. Но, несмотря на наличие относительно безопасной опции, продлевающей ОВ, ее ресурс используется неполноценно. Так, система отчетности о неблагоприятных событиях FDA (Food and Drug Administration Adverse Events Reporting System, FAERS) отмечает, что в период с 2013-го по 2018-й годы большинство неблагоприятных событий, связанных с применением хлорида Ra-223 (60,8 %), произошло за пределами США. Кроме того, как отмечено в сообщении, пациенты, сталкивающиеся с нежелательными явлениями, проходят лишь половину курса, необходимого для достижения клинического эффекта и увеличения выживаемости.
С чем связана такая общемировая тенденция, пока не совсем ясно. Причинами могут быть как проведенное ранее лечение, так и отсутствие адекватной поддержки во время про водимой терапии или же во время начала альфа-терапии. Очевидно, что необходимы интенсивная работа и взаимодействие специалистов с целью улучшения реальной клинической практики.
В настоящее время альфа-терапия относительно доступна в 18 федеральных центрах Российской Федерации, 3 из них принимают иногородних пациентов. Начиная активное клиническое применение новой лекарственной опции, важно помнить об условиях, которые позволяют увеличение ОВ, отмеченное в клинических исследованиях, сделать реальным клиническим достижением. Именно обдуманное, взвешенное и своевременное применение альфатерапии позволит российским центрам не пополнять копилку неудач, отмеченных FDA.
Хлорид Ra-223 — первый препарат альфа-терапии
После внутривенного введения Ra-223 преимущественно распределяется в костной ткани, в особенности — в зонах патологически усиленного минерального метаболизма. Он образует комплекс с гидроксиапатитом, основным компонентом костной матрицы, и включается в костную матрицу. При радиоактивном распаде высвобождает четыре α-частицы и две β-частицы для каждого атома, причем почти вся энергия (95,3 %) испускается α-частицами.
По сравнению с β-частицами энергия, испускаемая α-частицами, значительно выше, но при этом излучение имеет меньшую глубину проникновения (40–100 мкм). Это обеспечивает более интенсивное и более локализованное облучение, которое вызывает невосстанавливаемые двухцепочечные разрывы ДНК, тогда как β-эмиттеры, как правило, обеспечивают в ДНК репарируемые одноцепочные разрывы.
Еще одно преимущество — минимальный ущерб окружающим мягким тканям, включая костный мозг. Миелосуппрессия, связанная с Ra-223, расценивается экспертами как легкая и кратковременная, что контрастирует с последствиями применения β-эмиттеров, которые (особенно при неверном использовании) могут привести к тяжелой миелосупрессии.
27.05.2020