«Мы годами твердим одно и то же: что 40 % пациентов с местно-распространенным ПКР будут иметь метастатическую болезнь и нам нужна адъювантная терапия», – начал свое выступление И. В. Тимофеев. Возможность применения иммунотерапии изучена в KEYNOTE-564, о чем подробно доложил А. С. Калпинский. И хотя достоверных различий по общей выживаемости при медиане наблюдения 2 года не было, в ноябре текущего года FDA одобрило пембролизумаб для применения в адъювантном режиме у пациентов промежуточного/высокого и высокого риска прогрессирования, перенесших нефрэктомию или метастазэктомию.

Быть ли адъюванту?

В момент доклада результатов KEYNOTE-564 показатели безрецидивной выживаемости вызвали восторг слушателей: ведь риск рецидива при использовании пембролизумаба снижался на 32 %. «Но, если взглянуть на 2-летние данные, через 24 месяца в группе пембролизумаба не прогрессировали 77,3 % пациентов и в группе плацебо — 68,1 %: различия незначительны», – подчеркивает И. В. Тимофеев.

На настоящий момент кривые безрецидивной выживаемости пересеклись, и это означает, что эффект пембролизумаба реализуется только в начале наблюдения. Медиана общей выживаемости не достигнута, но расхождения показателей в группе пембролизумаба и плацебо через 2 года также минимальны — 96,6 % и 93,5 % соответственно. «То есть мы боремся за то, чтобы доля пациентов, проживших три года, увеличилась на 3 %», – подчеркнул И. В. Тимофеев.

Ситуация с пембролизумабом очень напоминает таковую с сунитинибом. Исследование S-TRAC тоже показало улучшение безрецидивной выживаемости в группе сунитиниба,  но это не транслировалось в изменение общей выживаемости. «Вот почему сунитиниб сегодня не используется в адъювантном режиме, хоть и вошел в стандарты Национальной сети многопрофильных онкологических учреждений США (NCCN)», –  отметил И. В. Тимофеев.

Эксперт подчеркивает, что рассматривать лечение надо в продолженной перспективе: терапия в адъювантном режиме может оказаться дополнительным отягчающим фактором как в отношении токсичности, так и в вопросе выбора последующей линии терапии. «Если пациент потом будет получать тот же самый пембролизумаб в комбинации с акситинибом, например, то вопрос – а ради чего пациенту проводится терапия? – говорит И. В. Тимофеев – Он получит эту же терапию уже на этапе метастатической болезни». По мнению эксперта, большее внимание стоит уделить вопросам лекарственной терапии на этапе метастатической болезни – в отношении этой опции накоплен достаточный опыт и достигнута длительная медиана наблюдения. «Именно за счет первой линии терапии мы можем увеличивать общую выживаемость пациентов, в том числе группы тех, для которых изучалась возможность адъювантной терапии», – говорит он.

Так, в долгосрочном наблюдении показано, что при применении комбинации ниволумаб + ипилимумаб (исследование CheckMate-214) если больной остался жив через 3 года после терапии, то вероятность остаться в живых в последующие 2 года составляет 79–85 % для разных групп прогноза. «То есть эффект терапии во времени сохраняется, и такая терапия действительно изменяет продолжительность жизни пациентов», – подытожил И. В. Тимофеев.

Циторедукция?

«Хотелось бы сделать вывод, что перед проведением иммунотерапии или комбинированной терапии необходимо провести циторедуктивное лечение. Но нет, не удалось», – говорит И. В. Тимофеев, обращаясь к данным ретроспективного анализа, опубликованного в Urologic Oncology в 2020 году. В исследовании проанализированы данные по 391 пациентам. Одним пациентам была проведена циторедуктивная нефрэктомия, другим нет. Графики общей выживаемости этих двух групп существенно разошлись (медиана ОВ в группе без ЦНЭ составила 11 мес., в дугой не достигнута при наблюдении более 30 мес.). «Конечно, напрашивался вывод о высокой эффективности циторедуктивного вмешательства, – отмечает И. В. Тимофеев. – Но после анализа групп испытуемых оказалось, что в группе ЦНЭ больше пациентов имели благоприятный прогноз. Соответственно, группы не были сбалансированы, а вывод этого единственного крупного исследования учитывать просто нельзя».

«Итак, оправданна ли циторедуктивная нефрэктомия до иммуноонкологического лечения? – ставит неоднозначный вопрос И. В. Тимофеев и тут же предлагает собственное решение: Лично я придерживаюсь алгоритма, предложенного группой профессора Бекса (Bex A.):

• если у пациента плохой прогноз — иммуноонкологические комбинации;
• если прогноз промежуточный с 2 факторами — иммуноонкологические комбинации;
• если прогноз промежуточный с 1 фактором — циторедуктивная нефрэктомия;
• если благприятный прогноз – циторедуктивная нефрэктомия.

Назначать ли циторедуктивную нефрэктомию перед второй линией терапии? Ответом на этот вопрос могут быть личный опыт и отдельные клинические наблюдения, что, однако, не может быть основанием для изменения рекомендаций. И. В. Тимофеев приводит данные исследования NIVOREN, которое также не дает однозначного ответа на вопрос, но дополняет представление о возможностях различных подходов.

Выбор

За последние два года появились четыре комбинации, а в этом году была обнародована и пятая, которая в октябре текущего года включена в рекомендации EAU, – ленватиниб + пемболизумаб. Как выбрать из существующего разнообразия?

И. В. Тимофеев дает подробный разбор регистрационных исследований, по результатам которых были пересмотрены рекомендации.

Чем лечить пациентов мПКР во второй линии терапии в случае, если первую линию они получают согласно современным рекомендациям – то есть с применением комбинации TKI + ICI? А также как лечить пациентов с нестандартным течением заболевания? В ответ на эти вопросы И. В. Тимофеев приводит собственный взгляд, также обращаясь к данным крупных КИ.

Приглашаем вас посмотреть лекцию эксперта, прочитанную во время конгресса РООУ. Для удобства навигации предлагаем воспользоваться таймкодами.

1. [ 01:41 ] Адъювантная терапия?
2. [ 08:53 ] Долгосрочное наблюдение первой линии
3. [ 10:30 ] Циторедуктивная нефрэктомия перед первой линией
4. [ 13:10 ] Циторедуктивная нефрэктомия перед второй линией
5. [ 15:53 ] 5 комбинаций: выбор очевиден?
6. [ 20:33 ] Исследование для PD-L1 экспрессантов
7. [ 22:46 ] Токсичность комбинаций

---

В лекции эксперт цитирует следующие публикации:

1. KEYNOTE-564: Phase 3 trial of pembrolizumab in the adjuvant treatment of renal cell carcinoma (RCC). T.K. Choueiri, T. Powles, T. Zhang, J.E. Gschwend, S.S. Wan, C. Poehlein, DOI: https://doi.org/10.1093/annonc/mdx371.076
2. Adjuvant sunitinib in patients with high-risk renal cell carcinoma: safety, therapy management, and patient-reported outcomes in the S-TRAC trial. M. Staehler, R.J. Motzer, D.J. George, L. Serfass, J. Paty, A. Ravaud. DOI: https://doi.org/10.1093/annonc/mdy329
3. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: extended 4-year follow-up of the phase III CheckMate 214 trial. Laurence Albiges, Nizar M. Tannir, Mauricio Burotto, Shruti Shally Saggi, M. Brent McHenry, Robert J. Motzer. DOI: https://doi.org/10.1136/esmoopen-2020-001079
4. Cytoreductive nephrectomy in the current treatment algorithm. Teele Kuusk, Bernadett Szabados, Wing Kin Liu. https://doi.org/10.1177/1758835919879026
5. Updated efficacy results from the JAVELIN Renal 101 trial: first-line avelumab plus axitinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma. T.K. Choueiri, R.J. Motzer, B.I. Rini, B. Huang, A. di Pietro, L. Albiges. DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.04.010

23.12.2021