Неоантигенные вакцины. Успех спустя 8 лет
Неоантигенные вакцины – перспективное направление в иммунотерапии, в том числе при лечении почечно-клеточного рака. Эти вакцины разработаны для стимуляции иммунного ответа: они усиливают активность Т-лимфоцитов против специфических мишеней, возникающих вследствие мутаций в опухолевых клетках. Рассказываем о первом успехе.
🔬 В феврале 2025 года в Nature была опубликована статья о применении неоантигенной вакцины в комбинации с ипилимумабом у пациентов с почечно-клеточным раком.
Для ее разработки проводилось секвенирование РНК и ДНК опухолевых клеток, на основании выявленных драйверных мутаций синтезировали неоантигенные пептиды – в среднем 15 на пациента.
💉Исследователи использовали предсказательные алгоритмы для выбора наиболее подходящих неоантигенов, ориентируясь на их способность вызывать иммунный ответ. Затем вакцина вводилась пациенту в серии начальных доз с последующими двумя бустерными инъекциями.
«Этот подход принципиально отличается от предыдущих попыток создания вакцин против рака почки, – отмечает David A. Braun. – Мы выбираем мишени, уникальные для опухоли, что позволяет точно направить иммунную систему на борьбу с раком. Определили, какие мишени наиболее уязвимы для иммунной атаки, и показали, что этот метод способен вызывать длительный иммунный ответ. Уверены, что это исследование станет основой для разработки неоантигенных вакцин при раке почки».
Результаты клинического исследования
В исследовании I фазы приняли участие 9 пациентов с гистологически подтвержденным почечно-клеточным раком высокого риска (III стадия – рТ3 и/или N1, IV стадия – рТ4 и/или M1 по AJCC). В период с марта 2019 по сентябрь 2021 года пациенты получали вакцину и 2,5 мг ипилимумаба – одновременно с вакциной или без нее.
Некоторые пациенты испытывали локальные реакции в месте введения вакцины и симптомы, похожие на грипп, однако серьезных побочных эффектов зафиксировано не было.
Основные цели исследования
📍 Оценка безопасности и переносимости вакцины в комбинации с ипилимумабом
📍 Оценка специфических клеточных иммунных реакций после вакцинации
📍 Определение доли пациентов, выживших без рецидива в течение 2 лет после операции.
Медиана наблюдения составила 40,2 месяца. Ни у одного из 9 участников не зафиксировано рецидива. Токсичности, требующей ограничения дозы, не наблюдалось. У всех пациентов сформировался Т-клеточный иммунный ответ на введенные антигены, сохранившийся в долгосрочной перспективе.
Таким образом, неоантигенные вакцины могут использоваться в комбинации с ингибиторами контрольных точек, что усиливает эффективность терапии.
Это инновационный подход к индивидуализированному лечению почечно-клеточного рака.
Иммунотерапия при опухолях с низкой мутационной нагрузкой
Когда исследование начиналось 8 лет назад, было неясно, применим ли этот метод при раке почки. В то время неоантигенные вакцины демонстрировали эффективность при меланоме, опухоли с высокой мутационной нагрузкой и большим количеством потенциальных мишеней.
Рак почки, наоборот, имеет относительно низкое число мутаций, что ограничивает количество неоантигенов для создания вакцины.
Однако анализы показали, что:
✈️ вакцина вызывает иммунный ответ уже через 3 недели – количество индуцированных вакциной Т-клеток увеличилось в 166 раз;
✈️ высокий уровень Т-клеток сохранялся до 3 лет;
✈️ исследования in vitro подтвердили, что вакцин-индуцированные Т-клетки активно атакуют опухолевые клетки пациента.
«Мы наблюдали быструю, значительную и долгосрочную экспансию новых клонов Т-клеток, связанных с вакциной, – отмечает Patrick Ott. – Это доказывает возможность создания высокоиммуногенной персонализированной неоантигенной вакцины даже для опухолей с низкой мутационной нагрузкой. Однако для полной оценки клинической эффективности нужны масштабные исследования».
Перспективы
Для подтверждения эффективности вакцины требуются клинические испытания с большей выборкой пациентов. Сейчас запущено международное рандомизированное исследование: персонализированная неоантигенная вакцина будет вводиться в комбинации с пембролизумабом (NCT06307431). Toni Choueiri является сопредседателем научного консультативного комитета по созданию и аппробации вакцины.
📌 Статья опубликована в открытом доступе: A neoantigen vaccine generates antitumour immunity in renal cell carcinoma
Текст подготовила: Дустова Хулькар Бахтиеровна, клинический ординатор-онколог второго года, МГОБ № 62 ДЗМ, Москва
10.03.2025