РЦЭ сопряжена с высоким уровнем развития периоперационных и отдаленных осложнений, что представляет собой практический интерес для выявления и детального изучения факторов риска. Идея данного исследования возникла у нашей исследовательской команды после анализа результатов выполненных операций на мочевом пузыре (а именно РЦЭ) на базе нашего отделения за период с 2012 по 2021 год. Мы установили, что в 2016–2017 годах преобладали осложнения III–IV степени по классификации Clavien Dindo, требовавшие неотложного хирургического вмешательства. В основном это были хирургические осложнения, ассоциированные с механической и динамической кишечной непроходимостью. Решение данной проблемы нашлось в разработке локального метода профилактики механической непроходимости в виде мобилизации илеоцекального угла (получен патент № U2752708C1 «Способ профилактики механической кишечной непроходимости после лапароскопической радикальной цистэктомии с уродеривацией по Bricker»).
Второй причиной высокого уровня послеоперационных осложнений остаются хронические бактериальные инфекции мочевыводящих путей, приводящие к развитию послеоперационного пиелонефрита, локального воспаления послеоперационной раны и даже сепсису. Вариантом решения такой ситуации в хирургической практике стала антибиотикопрофилактика. В оригинальной публикации «Рекомендации по протоколу ERAS при радикальной цистэктомии» утверждается о необходимости антибиотикопрофилактики в виде однократного введения антимикробного препарата за 1 час до операции (предпочтительно 2–3-е поколение цефалоспоринов) и обязательная обработка кожи раствором хлоргексидина при бритье операционного поля.
Однако «идеальную комбинацию» для АБП только предстоит разработать. При этом выбор препарата, режим введения и продолжительность терапии остаются предметом споров и объектом клинических исследований, а вариант выбора антибактериального препарата, как и его кратность, варьируют в разных онкоурологических стационарах за рубежом и в России.
Кроме того, эффективность антибиотикопрофилактики еще менее изучена среди пациентов старшего возраста (> 65 лет), при этом 90 % МИРМП выявляется как раз среди этой категории пациентов. Систематический обзор трех клинических исследований (https://doi.org/10.1136/bmjopen-2016-015233) по пролонгированной АБП показал снижение риска рецидивирующей ИМВП на 24 % (относительный риск RR = 0,76; 95 % ДИ 0,61–0,95, число пациентов, получавших АБП для предотвращения 1 случая инфекции, составило 8,5 пациента), при этом статистически значимого увеличения риска нежелательных явлений отмечено не было (RR 1,52; 95 % ДИ 0,76–3,03). Поэтому определение показаний к АП у старшей возрастной категории пациентов, определении частоты повторной госпитализации после РЦЭ и развитие нежелательных явлений на фоне АП у этих пациентов являются предметом дополнительного изучения в нашей работе, которую мы решили инициировать в начале этого года.
В феврале 2022 года мне удалось принять участие в школе клинических исследований при поддержке РакФонда, Фонда президентских грантов, RUSSCO и ASCO, где я представила разработку протокола данного исследования, которую мы планируем реализовать в ближайшие два года, а именно «Мультицентровое исследование антибиотикопрофилактики инфекционных осложнений при цистэктомии в условиях раннего послеоперационного восстановления» – MACS.
Модель исследования
Исследование MASC является проспективным рандомизированным многоцентровым исследованием 3-й фазы, оценивающим роль пролонгированной антибиотикопрофилактики в качестве меры снижения частоты инфекционных послеоперационных осложнений. Подробно критерии включения/исключения изложены на https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05392634.
Нулевая гипотеза исследования заключается в том, что использование пролонгированной антибиотикопрофилактики (более 24 часов), вероятно, не влияет на частоту инфекционных послеоперационных осложнений. Мы выбрали две первичные и две вторичные конечные точки исследования, которые планируем оценить. Выбор первичных и вторичных конечных целей осуществлен в соответствии с рекомендациями Проекта по борьбе с бактериальной резистентностью в Европе (COMBACTE).
Данное исследование является первым в России рандомизированным проспективным многоцентровым исследованием, посвященным прямой оценке режимов антибиотикопрофилактики при выполнении минимально инвазивной радикальной цистэктомии с различными вариантами уродеривации. В данное исследование будут включаться участники мужского и женского пола с морфологически подтвержденным диагнозом уротелиального рака мочевого пузыря (мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря сT1NoMo высокого риска прогрессирования, после предшествующей БЦЖ терапии или очень высокого риска прогрессирования; мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря сT2-4NxMo).
Стратификация пациентов осуществляется по двум критериям:
- проведение или отсутствие неоадъювантной терапии (разрешенные варианты лечения: химиотерапия по схеме гемцитабин + цисплатин; иммунотерапия; таргетная терапия или любые комбинации);
- выбор уродеривации как компонента хирургического вмешательства (ортотопическая; гетеротопическая пластика).
Пациенты, удовлетворяющие критериям включения и подписавшие информированное согласие, получат оперативное лечение по одной из выбранных методик в локальном центре: лапароскопическая или робот-ассистированная радикальная цистэктомия с лимфаденэктомией. Допустимыми вариантами уродеривации в центрах могут быть: ортотопическое замещение (J- или U-образный резервуары), гетеротопическое замещение в модификации Mainz-I, Bricker. Рандомизация будет происходить 1:1 в две группы лечения.
Группа А (контроль): проведение антибиотикопрофилактики в течение 24 часов стандартным в клинической практике антибактериальным препаратом. Дополнительное назначение антибиотикотерапии разрешено по клиническому требованию. Обычно стандартным препаратом на территории РФ являются амоксициллин в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз или цефалоспорины 2–3-го поколения.
Группа В (исследуемая): требуется проведение превентивной антибиотикотерапии в течение 5 дней с момента проведения разреза кожи АБП класса карбопенемы (меропенем 1000 мг каждые 8 часов).
Наблюдение за развитием нежелательных явлений осуществляется в течение 90 дней с момента операции. Все развившиеся события фиксируются для дальнейшего статистического анализа.
Представленный протокол стал поводом для дискуссии экспертов. Приглашаем вас к просмотру видео, в котором представлены мнения разных сторон.
Исследование является мультицентровым, и ряд российских специалистов и центров могут принять участие в нем. Для включения в исследование к локальному центру предъявляются следующие требования:
- проведение не менее 11 цистэктомий год в локальном центре (предпочтительно более 20);
- наличие действующих сертификатов GCP у исследовательской команды;
- возможность заключения меморандума о сотрудничестве между НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова и больницей/базой/клиникой, откуда будут предоставляться зашифрованные данные по пациентам.
По вопросам MACS и сотрудничества в рамках протокола обращайтесь к М. В. Беркут – berkutv91@gmail.com.
22.11.2022