Гены репарации ДНК могут быть предикторами ответа на неоадъювантную химиотерапию при раке мочевого пузыря. Именно этому был посвящен проект, реализованный в Медицинском университете Вены (Medizinische Universität Wien, MUW) под руководством Шахроха Шариата (Shahrokh Shariat). Иван Сергеевич Лысенко получил грант European Urological Scholarship Programme в ноябре 2018-го и в течение года в составе международной команды занимался изучением предиктивной роли генов репарации ДНК.
Недоиспользованная НАХТ
Применение только хирургического лечения обеспечивает 5-летнюю выживаемость лишь у 50 % пациентов с мышечноинвазивным раком мочевого пузыря (МИРМП). С целью улучшения этих результатов более 30 лет применяется неоадъювантная платиносодержащая химиотерапия, которая, однако, увеличивает выживаемость не более чем на 8 %. Неоадъювантная химиотерапия рекомендована пациентам со стадией Т2-Т4acN0cM0. Как отмечено в отечественных рекомендациях, главное преимущество неоадъювантной химиотерапии – это возможность оценить ее воздействие на первичный очаг, что может влиять на тактику дальнейшего лечения.
В настоящее время продолжается дискуссия о целесообразности проведения адъювантной химиотерапии: согласно рекомендациям, адъювантная ХТ может быть проведена пациентам с рТ3–4 и/или N+, не получавшим неоадъювантной химиотерапии.
«Часть пациентов после хирургического лечения в силу наличия послеоперационных осложнений никогда не смогут получить адъювантную химиотерапию, поэтому предпочтительной остается возможность проведения химиотерапии в адъювантном режиме», – отмечают H. BartonGrossman, Joaquim Bellmunt и Peter C. Black в статье Can Biomarkers Guide the Use of Neoadjuvant Chemotherapy in T2 Bladder Cancer, опубликованной в European Urology Oncology в 2019 году.
Отказ от неоадъювантной химиотерапии несет в себе риски неполной помощи пациенту, а выбор в ее пользу – избыточной токсичности. «Во всем мире неоадъювантная химиотерапия на основе цисплатина недоиспользуется в силу опасения избыточного токсичного лечения», – отметил И. С. Лысенко. Так, в одном из недавних анализе National Cancer Data Base продемонстрировано, что частота применения НАХТ увеличилась с 10,1 % в 2006 году до 20,9 % в 2010-м, что является положительным трендом, но все еще свидетельствует о недостаточном применении химиотерапии в неоадъювантном режиме.
«Целью нашей работы была разработка алгоритма, который позволит отобрать пациентов для проведения НАХТ, – объясняет И. С. Лысенко. – Прежде уже были выявлены гены-кандидаты, и в рамках годового проекта проделана, безусловно, большая работа, но недостаточная для того, чтобы делать прикладные практические выводы и заключения».
Маркеры ответа на НАХТ
В литературе имеются данные о возможном предиктивном значении тех или иных гистопатологических характеристик опухоли в отношении ее чувствительности к неоадъювантной химиотерапии.
Так, в данном контексте рассматривается новая классификация молекулярных подтипов МИРМП, принятая в апреле прошлого года консенсусным мнением EAU – Kamoun, A. et al. (2020) ‘A Consensus Molecular Classification of Muscle-invasive Bladder Cancer, European Urology. doi: 10.1016/j.eururo.2019.09.006.
Имеются данные о том, что пациенты с базальным подтипом РМП получают наибольшие преимущества от неоадъювантной химиотерапии. Пациенты с люминальным папиллярным подтипом имеют наилучший прогноз течения болезни вне зависимости от стратегии лечения, в связи с чем применение НАХТ у таких больных может рассматриваться как нецелесообразное. Пациенты с люминально-инфильтративным подтипом имеют плохой прогноз вне зависимости от применения НАХТ. И, например, подтип МИРМП, ассоциированный с TP53, устойчив к неоадъювантной химиотерапии. Предположительно данные о молекулярном подтипе МИРМП могут в будущем лечь в основу номограмм для выбора тактики и стратегии лечения. Но на настоящий момент эти данные требуют накопления большей доказательной базы и подтверждения.
И. С. Лысенко подчеркивает, что сам механизм действия цисплатина заключается в индукции двухцепочечных разрывов ДНК, которые приводят к гибели клеток, если они не восстанавливаются эффективно. В связи с этим и представляет особый интерес связь между генетическими мутациями в генах репарации ДНК и устойчивостью к цисплатину. В литературе имеются указания на отдельные мутации в генах репарации ДНК, которые могут служить прогностическими биомаркерами в отношении чувствительности к НАХТ и которые могут быть надежно использованы в клинических условиях.
В рамках гранта И. С. Лысенко в составе международной команды занимался изучением генов репарации ДНК как предикторов ответа на химиотерапию в неоадъювантном режиме. В ходе работы было проанализировано 34 образца, полученных от пациентов с МИРМП до проведения им НАХТ. С помощью NGS было изучено 30 генов репарации ДНК (DNA damage response genes, DDR gene), мутации в которых были проанализированы в группах пациентов, ответивших на НАХТ и нет. Альтерации в изученных генах были выявлены в двух группах, однако наличие патологических альтераций в одном или более из четырех генов (BRCA1, BRCA2, ERCC2 and/or CDK12) были ассоциированы с ответом на НАХТ (p = 0,001).
Данные этого исследования были представлены в ходе ежегодного конгресса EAU в 2020 году. В настоящее время идет более масштабное изучение генов репарации ДНК среди пациентов, отвечающих на НАХТ и нет.
Слева направо, первый ряд: Noriyoshi Miura (Japan), Ivan Lysenko, Shahrokh Shariat (научный руководитель), Hadi Mostafaei (Iran), Ekaterina Laukhtina (Moscow), Benjamin Pradere (France).
Слева направо, второй ряд: Reza Sari Motlagh (Iran), Fahad Quhal (Saudi Arabia), Abdulmajeed Aydh (Saudi Arabia), Keiichiro Mori (Japan).
«Мой грант закончен, но результаты остались, – говорит И. С. Лысенко. – Я не сомневаюсь, что настоящая работа завершится изменением реальной клинической практики. В этом нет сомнений, потому что работа проведена и продолжается под руководством истинно заинтересованного эксперта в области лечения РМП – проф. Шахроха Шариата».
23.07.2021