«… медицина точная наука […] медицина сама лишь часть жизни. А жизнь – темнота. И мы ощупью блуждаем в темноте. Если тебе хоть изредка удается зажечь спичку, это уже много. Мы можем только пытаться». Этими словами Кристиана Барнарда, врача, проведшего первую трансплантацию сердца человеку, проф. О. Б. Карякин подытожил итоги уходящего года в отношении лечения больных раком мочевого пузыря (РМП).

Молекулярное типирование

В апреле прошлого года был опубликован Consensus Molecular Classification of Muscle-invasive Bladder Cancer. Этот документ объединил все ранее предложенные классификации и определил 6 молекулярных вариантов мышечно-инвазивного рака: люминальный папиллярный, люминальный неспецифический, люминальный нестабильный, стромальный, базальный/плоскоклеточный и нейроэндокринно-подобный.

Каждый молекулярный вариант имеет четкие образцы дифференцировки, онкогенные механизмы, микросреду опухоли, а также гистологические и клинические характеристики.

Приобрел ли этот консенсус практическую значимость? Отвечая на этот вопрос, проф. О. Б. Карякин обращает внимание, что лечение, адаптированное к молекулярному подтипу, еще не является стандартом. И эта позиция также подчеркнута в обновленной версии рекомендаций EAU. На настоящий момент в отношении прогнозирования течения болезни клинические параметры пока что более надежны, чем данные о молекулярном типировании.

«Молекулярная классификация РМП выглядит сложной, но если присмотреться к ней, то все не так запутанно и непонятно, как кажется с первого взгляда», – говорит эксперт. По мнению проф. О. Б. Карякина, специалисты должны ближе познакомиться с молекулярной классификацией: «Принципиально каждый тип опухоли чувствителен к той или иной терапии», – поясняет свое мнение он.

В настоящее время определились некоторые очертания о предпочтительном виде терапии при том или ином молекулярном подтипе – относительно развернутый взгляд на этот вопрос представлен в статье Evolution of Urothelial Bladder Cancer in the Context of Molecular Classifications.

Однако эксперт подчеркивает, что консенсус был достигнут в отношении биологических, а не клинических классов. Поэтому в настоящее время классификация рассматривается как инструмент исследования ретроспективных и проспективных исследований до тех пор, пока будущие исследования не установят, как эти молекулярные группы могут быть лучше всего использованы в клинических условиях. И в ряде работ происходит клиническая валидизация консенсуса.

Так, в статье Patients With Muscle Invasive Bladder Cancer with Non-luminal Subtype Derive Greatest Benefit from Platinum Based Neoadjuvant Chemotherapy показано, что пациенты с первичным МИРМП люминальных типов реже получают пользу от неоадъювантной химиотерапии на основе платины. В исследование был включен 601 пациент с МИРМП, из которых 247 получали НАХТ с ЦЭ, а 354 – только ЦЭ. С НАХТ преимущество получено для ОВ и ОСВ и за три года составило 7 % и 5 % соответственно. Стратификация по молекулярным подтипам не показала признаков в пользу от НАХТ для пациентов с опухолями люминального подтипа, с показателями OВ 63 % по сравнению с 65 % без НАХТ через три года. Напротив, пациенты с опухолями, не связанными с люминальным подтипом, имели значительное преимущество в выживаемости с показателями общей выживаемости 71 % с НАХТ и 61 % без НАХТ через три года. «Геномный классификатор может помочь расставить приоритеты пациентов с МИРМП, которые могут получать наибольшую пользу из НАХТ», – заключают авторы исследования.

В ряде работ выводы оказываются противоречивыми и значимость приобретают дополнительные сигнатуры, что отмечено в статье Different Responses to Neoadjuvant Chemotherapy in Urothelial Carcinoma Molecular Subtypes, опубликованной уже в ноябре текущего года.

В статье Molecular Characterization of Residual Bladder Cancer after Neoadjuvant Pembrolizumab описано три отдельных кластера постпембролизумаба (базальный, люминальный и стромальный). Стромальный подтип присутствовал в 50 % случаев постпембролизумаба (n = 13), экспрессируя гены, связанные с заживлением/рубцеванием ран. Этот подтип показал более высокую экспрессию люминальных маркеров в группе постпембролизумаба по сравнению со стромальными опухолями из других когорт. Пациенты со стромальным подтипом показали благоприятный прогноз после системной терапии, но не в режиме только РЦ. Таким образом, это исследование расширяет наши представления о биологии устойчивых к пембролизумабу МИРМП и обеспечивает основу для определения молекулярных подтипов после лечения. Результаты дополнительно подтверждают гипотезу о том, что опухоли люминального типа могут быть устойчивыми к иммунотерапии или это лечение может выбрать или вызвать люминальный фенотип.

«Я надеюсь, что мы придем к тому, когда у пациента в карте будет записан не просто диагноз «рак мочевого пузыря», а будет дана точная его характеристика, что и поможет нам определять лечение», – отметил эксперт.

EAU меняет рекомендации

Примерно каждый 5–10-й пациент с НМИРМП прогрессирует до МИРМП, однако проспективно выделить когорту, которая будет прогрессировать, практически невозможно. Истинно курабельные опции отсутствуют: 5-летняя выживаемость пациентов с МИРМП составляет около 60 % и резко падает ниже 10 % в случае раннего метастазирования.

Молекулярная классификация, о которой было сказано выше, частично отображена в обновленных гайдлайнах EAU. В документе отмечено, что достаточной доказательной базы, позволяющей в рутинной клинической практике использовать генетическое тестирование и определять мутационную нагрузку опухоли (TMB), нет. Соответственно и гентестирование рекомендовано с пометкой weak. Тем не менее частично она отражена в калькуляторе, созданном EAU для стратификации риска.

В калькуляторе отмечена необходимость учитывать гистологический подтип опухоли.

Изменена классификация групп риска. Теперь группа высокого риска разделена на группы высокого и очень высокого риска, в соответствии с чем изменены и рекомендации по ведению пациентов.

---

Высокий риск

• все T1 HG/G3 без CIS, за исключением тех, которые входят в группу очень высокого риска;
• все пациенты CIS, за исключением лиц, включенных в группу очень высокого риска.

Стадия, степень с дополнительными клиническими факторами риска:

• Ta LG/G2 или T1 G1, нет CIS со всеми 3 факторами риска;
• Ta HG/G3 или T1 LG, нет CIS с по крайней мере 2 факторами риска;
• T1 G2, нет CIS с хотя бы 1 фактором риска.

Рекомендации по лечению опухолей ТаT1 и карциномы in situ высокого риска теперь сформулирована так: предложите внутрипузырные инстилляции полной дозы БЦЖ в течение одного-трех лет или радикальную цистэктомию (РЦ).

Очень высокий риск:

• Ta HG/G3 и CIS со всеми 3 факторами риска;
• T1 G2 и CIS с не менее чем 2 факторами риска;
• T1 HG/G3 и CIS с не менее 1 фактором риска;
• T1 HG/G3 по CIS со всеми 3 факторами риска.

Для пациентов очень высокого риска рекомендовано рассмотреть возможность проведения РЦ и предложить внутрипузырные инстилляции полной дозы БЦЖ в течение одного-трех лет тем, кто отказывается или не подходит для проведения РЦ.

Традиционно в заключительном выпуске журнала «Онкоурология» за текущий год проф. О. Б. Карякин публикует подробный разбор и анализ ключевых публикаций, упомянутых в докладе «Новое в лечении РМП». Более детализированный разбор материалов ожидается в ближайшем выпуске журнала.

---

В тексте цитируются следующие источники:

1. Kamoun, A. et al. (2020) ‘A Consensus Molecular Classification of Muscle-invasive Bladder Cancer[Formula presented]’, European Urology. doi: 10.1016/j.eururo.2019.09.006.
2. Minoli, M.; Kiener, M.; Thalmann, G.N.; Kruithof-de Julio, M.; Seiler, R. Evolution of Urothelial Bladder Cancer in the Context of Molecular Classifications. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 5670. https://doi.org/10.3390/ijms21165670.
3. Lotan Y, de Jong J, Liu VYT, Bismar TA, Boorjian SA, Huang HC, Davicioni E, Mian OY, Wright JL, Necchi A, Dall’Era MA, Kaimakliotis HZ, Black PC, Gibb EA, Boormans J. Patients With Muscle Invasive Bladder Cancer with Non-luminal Subtype Derive Greatest Benefit from Platinum Based Neoadjuvant Chemotherapy. J Urol. 2021 Oct 13:101097JU0000000000002261. doi: 10.1097/JU.0000000000002261. Epub ahead of print. PMID: 34643090.
4. Necchi A, de Jong JJ, Raggi D, Briganti A, Marandino L, Gallina A, Bandini M, Dabbas B, Davicioni E, Capitanio U, Montorsi F, Seiler R, Wright JL, Lotan Y, Black PC, Gibb EA. Molecular Characterization of Residual Bladder Cancer after Neoadjuvant Pembrolizumab. Eur Urol. 2021 Aug;80(2):149-159. doi: 10.1016/j.eururo.2021.03.014. Epub 2021 Mar 28. PMID: 33785257.
5. Necchi A, de Jong JJ, Raggi D, Briganti A, Marandino L, Gallina A, Bandini M, Dabbas B, Davicioni E, Capitanio U, Montorsi F, Seiler R, Wright JL, Lotan Y, Black PC, Gibb EA. Molecular Characterization of Residual Bladder Cancer after Neoadjuvant Pembrolizumab. Eur Urol. 2021 Aug;80(2):149-159. doi: 10.1016/j.eururo.2021.03.014. Epub 2021 Mar 28. PMID: 33785257.
6. Sylvester, R.J., et al. European Association of Urology (EAU) Prognostic Factor Risk Groups for Non-muscle-invasive Bladder Cancer (NMIBC) Incorporating the WHO 2004/2016 and WHO 1973 Classification Systems for Grade: An Update from the EAU NMIBC Guidelines Panel. Eur Urol, 2021.

25.11.2021