Биомаркеры РМП: когда карта есть, а дороги нет

В июльском выпуске Nature Reviews Urology учёные из Канады публикуют мнение о перспективах применения маркеров в лечении РМП. Представляем основные тезисы комментария, опубликованного под заголовком Promise without practice — charting the path forward for bladder cancer biomarkers.

Анализ циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) — перспективный инструмент персонализированной медицины. цоДНК составляет лишь небольшую долю от общей клеточно-свободной ДНК в плазме крови — часто менее 1%, поскольку источником основной части  свободной ДНК являются здоровые клетки.

Мировые эксперты отмечают, что выявление даже небольшого количества цоДНК связано с неблагоприятным прогнозом, при этом референсные значения и стандартизированные аналитические методы пока не установлены (прим. пер.). Тем не менее уже сегодня данный биомаркер доступен в коммерческом применении и может использоваться для эскалации или деэскалации терапии, улучшая результаты лечения при одновременной минимизации вреда и затрат.

Определение цоДНК в режиме реального времени позволяет оценивать минимальную остаточную болезнь и прогнозировать риск рецидива. Кроме того, этот маркер может служить инструментом для отбора пациентов, которые нуждаются в адъювантной терапии.

Вместе с тем внедрение цоДНК в широкую клиническую практику должно опираться на результаты рандомизированных клинических исследований. Ключевые примеры — продолжающиеся испытания IMvigor011 (NCT04660344), MODERN (NCT05987241) и TOMBOLA (NCT04138628), в которых цоДНК интегрирована в дизайн исследования для оценки её роли в стратификации пациентов для адъювантных или наблюдательных стратегий. Эти проекты позиционируют цоДНК как наиболее клинически продвинутый биомаркер, потенциально пригодный для рутинного применения у пациентов с раком мочевого пузыря.

Тканевые маркеры

Несмотря на значительное количество исследований, определение тканевых биомаркеров при локализованном раке мочевого пузыря пока не вошло в рутинную клиническую практику. Исключение составляет определение PD-L1 статуса — для выявления показаний к проведению адъювантной иммунотерапии ниволумабом.

Тестирование генов семейства FGFR признано целесообразным при местно-распространённом и метастатическом уротелиальном раке, поскольку оно определяет показания к назначению эрдафитиниба.

Изменения в генах репарации (ATM, RB1, FANCC, ERCC2) ассоциированы с большей чувствительностью к химиотерапии на основе цисплатина и к иммунотерапии. Однако негативные результаты исследования RETAIN поставили под сомнение клиническую целесообразность рутинного определения этих маркеров. Более того, потенциальный переход в ближайшем будущем к новым схемам терапии в периоперационном периоде может снизить значимость изменений в генах репарации при выборе тактики лечения.

Молекулярная классификация МИРМП на основе анализа РНК существенно продвинула понимание гетерогенности заболевания. Ряд исследований показал, что транскриптомные подтипы по-разному отвечают на химио- и иммунотерапию. Однако противоречивые данные не позволяют пока использовать эту классификацию в клинической практике. Для её внедрения необходимо проспективное подтверждение, например, в рамках исследования GUSTO (ISRCTN17378733).

Исследование GUSTO— масштабная программа по созданию детальной молекулярной карты рака мочевого пузыря. Его результаты формируют основу для разработки терапий следующего поколения, которые будут более точными и эффективными.

Для НМИРМП также активно разрабатываются молекулярные классификации, в частности, BRS3. Она основана на анализе экспрессии 12 генов в образце опухоли, полученном после трансуретральной резекции, и должна объективно стратифицировать пациентов  по риску рецидива и прогрессирования.

Классификация BRS не заменяет стандартное гистологическое исследование, а дополняет его, предоставляя объективные молекулярные данные для более точного клинического решения. Однако требуется дальнейшая  валидация в проспективных исследованиях.

Биомаркеры, определяемые в моче

Моча является идеальным биологическим материалом для поиска и использования биомаркеров. Это связано с прямым контактом мочи с опухолью, что позволяет обнаружить в ней различные опухолевые компоненты. Важно отметить, что они не заменят цистоскопию как золотой стандарт диагностики, однако позволят в определённых клинических сценариях уменьшать количество инвазивных процедур, деэскалировать терапию, принимать более обоснованные решения.

Некоторые тесты, такие как UroVysion fluorescence in situ hybridization (FISH), ImmunoCyt, NMP22 BladderChek и BTA (Stat и TRAK), получили одобрение FDA, однако ни один из них в настоящее время не рекомендован в руководствах American Urological Association для замены цистоскопии при первичной диагностике рака мочевого пузыря или при наблюдении пациентов с установленным ранее диагнозом рака мочевого пузыря.

Руководства American Urological Association указывают, что UroVysion FISH может использоваться для оценки ответа на терапию BCG, однако в последующем исследовании этот тест не показал достаточных характеристик на уровне отдельного пациента, чтобы руководить выбором терапии. UroVysion FISH и ImmunoCyt также могут применяться для уточнения неоднозначных результатов цитологии.

Также перспективен анализ ДНК, получаемой из супернатанта, клеточных осадков или цельной мочи. Однако в отношении этого маркера ещё больше разногласий и нерешённых вопросов, чем в отношении цоДНК, связанных как с преаналитическими, так и с аналитическими методами (поскольку моча является агрессивной средой, сохранность ДНК и период проведения исследования являются критическим моментом и требуют создания регламентов).

Выводы и нерешённые вопросы

Несмотря на большие усилия по обнаружению биомаркеров, их внедрение в клиническую практику для лечения пациентов с раком мочевого пузыря остаётся ограниченным.

«Каждый новый терапевтический режим требует отдельного исследования для выявления предиктивных маркеров», — пишут авторы, подчёркивая, что и быстро меняющийся терапевтический ландшафт создаёт новые вызовы.

Текст подготовила:

04.09.2025