Первые результаты

Споры о целесообразности удаления первичной опухоли при метастатическом раке почки не теряют своей актуальности уже на протяжении как минимум двух десяти­летий. Потенциальное влияние уменьшения общей опухолевой массы на улучшение выживаемости всегда противопоставлялось связанному с операцией риском осложнений и откладыванием старта системной терапии. В последнее время на основании данных, полученных в эру лечения интерферонами, паллиативная (циторедуктивная) нефрэктомия выполняется рутинно у многих больных метастатическим почечно-клеточным раком, даже несмотря на внедрение в практику новых вариантов лекарственного лечения.

Однако со временем все важнее становился следующий вопрос: какая роль должна быть отведена хирургии в эру современной таргетной терапии? Ряд крупных ретроспективных исследований показывал, что пациенты, перенесшие паллиативную нефрэктомию и в последующем получающие таргетную терапию, живут дольше, чем те, кому операция не была выполнена. Все понимали, что качество данных таких исследований не является наивысшим и что исключить систематическое смещение выборки в ретроспективных исследованиях невозможно. И вот в свет вышли результаты проспективного исследования CARMENA, которые стали одним из главных новостных поводов этого года в онкологическом сообществе (Mejean A. и соавт., N Engl J Med 2018).

CARMENA — это рандомизированное исследование III фазы, в котором пациенты с метастатическим почечноклеточным раком были разделены на две группы — в одной группе пациенты получали только сунитиниб, в другой — на первом этапе пациентам выполнялась паллиативная нефрэктомия с последующей терапией сунитинибом. При интерпретации результатов следует отдельно обратить внимание на то, что в исследование были включены только больные с промежуточным и неблагоприятным прогнозом (согласно классификации MSKCC), пациенты с благоприятным прогнозом не попадали в исследование. В исследование было включено 450 больных, медиана периода наблюдения составила 50,9 месяца. Первичной конечной точкой в исследовании была общая выживаемость, вторичными — безрецидивная выживаемость, частота объективного ответа, послеоперационных осложнений и летальности. Медиана общей выживаемости в группе монотерапии сунитинибом и в группе комбинированного лечения составила 18,4 месяца и 13,4 месяца соответственно (HR, 0,89; 95% ДИ, 0,71–1,10). Медиана общей выживаемости значимо не различалась как в группе больных с промежуточным риском (23,4 vs 19,0 мес.; HR, 0,92; 95% ДИ, 0,68-1,24), так и в группе плохого прогноза (13,3 vs 10,2 мес.; HR, 0,85; 95% ДИ, 0,62–1,17). С учетом планируемого дизайна исследования, как non-inferiority, и ожидаемой границы доверительного интервала ниже 1,20 можно считать, что исследование подтвердило отсутствие пользы от оперативного вмешательства.

Остались при своих?

Громкие новостные слоганы о кардинальной смене лечебной тактики откладываются в умах онкологов и урологов эхом бесполезности циторедуктивной операции у всех без исключения больных метастатическим раком почки. К примеру, Bradley G Somer пишет, что «сегодня мы можем обоснованно отказаться от паллиативной нефрэктомии у большинства больных метастатическим почечноклеточным раком» (2). Однако так ли оно на самом деле?

Самый важный неотвеченный вопрос — какую тактику следует избрать у больных из группы благоприятного прогноза с минимальными проявлениями метастати­ческой болезни? «Больные с благоприятным прогнозом, сохранным функциональным статусом и минимальным объемом метастатического поражения остаются кандидатами для циторедуктивной нефрэктомии», — однозначно говорит Всеволод Борисович Матвеев. Схожее мнение и у американских коллег. К примеру, Michael Blute (заведующий урологическим отделением Mass General Hospital, Гарвардский медицинский университет) в комментариях к результатам исследования отмечает, что у таких пациентов следует, как и раньше, рассматривать паллиативную нефрэктомию как основной вариант лечения с последующей таргетной терапией или метастазэктомией (2). Геннадий Братславский в своем выступлении на ASCO 2018 привел данные, обосновывающие хирургический подход у больных с минимальной метастатической болезнью. Согласно представленным данным, при практически полной циторедукции (удаление более 95% опухолевого объема) выживаемость достоверно выше, чем в случае, если удалено менее 90% опухоли.

Так меняется ли вообще хоть что-то? Среди больных с благоприятным прогнозом и солитарными метастазами небольшого размера циторедуктивная операция, как и раньше, считалась обоснованной, так и сейчас не появилось никаких данных, опровергающих эту тактику лечения. Пациенты с неблагоприятным прогнозом и ранее не считались подходящими кандидатами для паллиативной нефрэктомии, что и ожидаемо было подтверждено результатами исследования. Если уж совсем вдаваться в статистические детали, то в группе больных с промежуточным прогнозом верхняя граница доверительного интервала показателя отношения рисков смерти равнялась 1,24, что формально выше показателя 1,20, а значит, не позволяет подтвердить гипотезу исследования типа non-inferiority.

Новые, но уже устаревшие

В целом исследование CARMENA является хорошо спланированным и высококачественным исследованием. Однако, к счастью, для больных с метастатическим раком почки доступными к использованию становится все большее количество препаратов, доказавших свое преимущество над сунитинибом. «Сейчас мы уже можем говорить, что постепенно выходим из эпохи таргетных препаратов и входим в эру иммунотерапии», — отмечает профессор Матвеев. За полтора месяца до появления данных CARMENA 16 апреля 2018 го­да FDA на основании результатов исследования CheckMate 214 одобрило комбинацию ниволумаба и ипилимумаба в качестве первой линии терапии больных с метастатическим раком почки и промежуточным или неблагоприятным прогнозом (N Engl J Med 2018). По сравнению с моно­терапией сунитинибом комбинация checkpoint-ингибиторов позволила на 37% снизить риск смерти и на 15% увеличить количество пациентов, у которых удается достичь клинического эффекта (41,6% vs 26,5%). В дополнение к этому в исследовании 2-й фазы CABOSUN использование кабозантиниба в сравнении с сунитинибом позволило снизить риск прогрессирования и смерти на 52%, медиана безрецидивной выживаемости также была достоверно выше (8,6 мес. vs 5,3 мес. (ОР = 0,48; 95% ДИ, 0,31–0,74; P = 0,0008) (N Engl J Med 2018).

Что имеем в итоге — влияние циторедуктивной операции на выживаемость сравнена только с тем вариантом лекарственного лечения, который уже не является приоритетным. Получается, что авторы исследования упустили свое время до публикации результатов? «Действительно, исследование проводилось слишком долго, набор больных шел на протяжении 8 лет, и, даже несмотря на это, окончательное количество больных, вошедших в анализ, оказалось не так велико, — говорит Всеволод Борисович Матвеев. — С учетом меняющихся стандартов лекарственного лечения роль циторедуктивной нефрэктомии уже должна сравниваться с новыми препаратами».

Поле для дальнейших действий

Сунитиниб — это препарат первой линии терапии больных метастатическим раком почки. Однако его все больше вытесняет комбинация ниволумаба и ипилимумаба как наиболее предпочтительный вариант терапии, особенно у больных с промежуточным и плохим прогнозом. А вот что будет, если к этой комбинации добавить циторедуктивную операцию и по аналогии сравнить результаты только с лекарственным лечением, — очень интересный вопрос, который, возможно, нужно начать исследовать уже сейчас.

Какова будет роль иммунотерапии? Профессор Матвеев считает, что следующий шаг в научных поисках — это изучение использования ингибиторов контрольных точек в неоадъювантном режиме. Высокая эффективность применения иммунотерапевтических препаратов до операции уже была показана в лечении больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого. Результаты исследования, проведенного специалистами из клиники John Hopkins, были опубликованы в журнале New England Journal of Medicine в мае 2018 года. К настоящему времени мы не можем быть уверены в том, что такой подход сработает и у больных раком почки, однако в ближайшие годы ожидаются результаты исследований, оценивающих эффективность иммунотерапии в адъювантном режиме. «Вполне вероятно, что высокая антигенная нагрузка при неудаленной первичной опухоли позволит рассчитывать на высокий эффект терапии, поэтому неоадъювантная терапия, возможно, будет стандартом у больных с местнораспространенным раком почки», —считает Всеволод Борисович Матвеев.

Что не менее важно понять и проанализировать — это почему изначально хорошо спланированное многоцентровое исследование все равно оказалось нелишенным недостатков, на которые нельзя не обратить внимание. Как уже было сказано ранее, одна из главных проблем, с которой столкнулись исследователи, — это медленный набор пациентов. Показательно, что в 26 клиниках Великобритании за период 2011–2014 гг. было включено в исследование всего 14 пациен тов, и это в стране с достаточно развитой «инфраструктурой» проведения клинических исследований. Результаты исследования вышли на 6 лет позже, чем было изначально запланировано. При анализе причин столь медленного набора выяснилось, что слабыми местами оказалась не только низкая приверженность к рандомизации со стороны пациентов, но и со стороны врачей (Eur Urol 2017). Пациенты, узнавая, что случайным образом им будет назначено хирургическое или нехирургическое лечение, зачастую отказывались от рандомизации и склонялись в сторону операции, но уже не в рамках исследования. В период активного набора пациентов урологам и онкологам (химиотерапевтам) с целью оценки их приверженности к проведению исследования были разосланы вопросники, где их просили из множества предложенных вариантов клинического течения заболевания выбрать те, в которых они предлагают пациенту участие в исследовании. Оказалось, что урологи предложили бы участие в исследовании чуть более чем в половине случаев, в то время как химиотерапевты — только в четверти случаев.

Проблемы с набором больных и их рандомизацией в рамках хирургических исследований, к сожалению, не редкость, что в большей степени связано с целым рядом причин, одни из которых — это необходимость стандартизации хирургического вмешательства, низкая приверженность к исследованию и рандомизации со стороны пациента и хирурга, возможное превалирование собственных интересов хирургов, недостаточность финансирования и организации инфраструктуры для проведения исследования, трудности привлечения хирургов экспертного уровня, прошедших «кривую обучения». В одном из исследований было показано, что каждое пятое рандомизированное исследование в хирургии было прекращено досрочно, а каждое третье в итоге не было опубликовано (Br Med J 2014), Grant D. Stewart и соавт. (Eur Urol 2017) предложили к внедрению рекомендации по облегчению проведения рандомизированных исследований в хирургии и набору в них пациентов. Группа экспертов отмечает важность проведения пилотных исследований, которые позволяют отработать механизм и критерии отбора пациентов в исследовании, а для хирургов ускорить процесс прохождения «кривой обучения». По мнению экспертов, для большей приверженности пациента к рандомизации к его информированию необходимо привлекать незаинтересованных в результатах исследования специалистов.

Хирургия метастазов

В отличие от вопроса по хирургическому удалению первичной опухоли, которому посвящены исследования 1-й степени доказательности, необходимость выполнения метастазэктомии практически не исследована в крупных проспективных исследованиях. И если в случае выраженной симптоматики (например, при метастазах в головном мозге) операция в большинстве случае может быть оправдана, то у больных с асимптомными метастазами оптимальная тактика остается неясной. Исходы лечения после выполнения метастазэктомии во многом зависят от локализации метастазов. В частности, метастазы в легком характеризуются более благоприятным прогнозом в отличие от метастазов в костях и головном мозге. В наиболее крупном исследовании (Ann Thorac Surg 2002), анализирующем результаты лечения больных с легочными метастазами (191 пациент), 5-летняя выживаемость среди больных с полной циторедукцией составила 42% в сравнении с 22% у больных с остаточным объемом опухоли. Метастазы в надпочечнике также характеризуются достаточно благоприятным прогнозом, и метастазэктомия в таком случае считается оправданной —5-летняя общая выживаемость достигает 60% (BJU International, 2006). Изолированное метастатическое поражение печени встречается очень редко. В исследовании Nieder и соавт. (Urol Oncol, 2011) на группе из 88 больных изучалось влияние метастазэктомии на продление выживаемости — 68 больных были прооперированы (среднее количество метастазов в печени — 2), 20 больных составили группу контроля. В результате 5-летняя выживаемость среди больных, перенесших операцию, составила 62% по сравнению с 29% в контрольной группе (р = 0,003).

Тем не менее следует повториться, что доказательных данных по этому вопросу очень мало, поэтому решение об удалении метастатических очагов или проведении лекарственного лечения в каждом случае принимается индивидуально с учетом функциональной сохранности пациента, длительности безрецидивного периода и возможных рисков, связанных с операцией.

Заключение

Долгожданные данные по роли нефрэктомии в эру современной таргетной терапии скорее добавили много новых вопросов, чем ответили на уже существующие. Остается ясным, что у пациентов с благоприятным прогнозом и осложненным течением болезни выполнение операции оправданно, в то время как при множественном метастатическом распространении опухоли хирургическое лечение не имеет смысла. Однако в связи с постоянным прогрессом в лекарственном лечении проведение исследований по роли циторедуктивной нефрэктомии не будет терять свою актуальность.

Список литературы находится в редакции

УС 4-2018

21.01.2019