«Настало время переоценить роль тестостероновой вспышки, связанной с применением аналогов ЛГРГ», — написал в 2017 году проф. А. Моргенталер в European Urology Focus [1].

По его мнению, опасность кратковременного подъема тестостерона преувеличена и дополнительная защита от тестостероновой вспышки в реальности нужна далеко не всем пациентам. Профессор не говорит об абсолютной бесполезности сочетанного применения с аналогами ЛГРГ антиандрогенов, но считает, что их преимущества весьма ограниченные.

Публикация Национального института здравоохранения и усовершенствования медицинского обслуживания (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) появилась независимо от работы А. Моргенталера, но именно в ее контексте становится еще более интересна. Ведь и NICE отмечает, что с клинической и экономической точки зрения применение дегареликса, основные достоинства которого эксперты объясняют отсутствием тестостероновой вспышки, оправдано лишь в группе пациентов с риском компрессии спинного мозга. Действительно ли это так? Обо всем по порядку.

NICE ограничивает

В 2017 году опубликованы данные Evidence Review Group — независимого подразделения, которое критично оценивает данные, предоставляемые фармакологическими компаниями в NICE. Согласно этому документу, круг пациентов, для которых применение дегареликса может быть клинически и экономически целесообразно, — это лишь больные мРПЖ с угрозой компрессии спинного мозга. Данных оказалось недостаточно, чтобы рассчитать показатель ICER (Incremental cost-effectiveness ratio), который позволяет оценить экономическую эффективность данного вида лечения для выделенной группы пациентов в сравнении с имеющимися терапевтическими опциями и учетом цен, предлагаемых производителем.

Поэтому в 2017 году NICE посчитал возможным применение дегареликса только у пациентов с метастазами в позвоночник, при условии, что уполномоченные лица предоставят препарат по сниженной стоимости предыдущего года.

Рис. Модель насыщаемости, предложенная Morgentaler. На графиках a и b отражен характер роста злокачественного ново­образования ПЖ в зависимости от уровня тестостерона в традиционном понимании механизма. Кривая «c» построена в соответствии с современными представлениями: гормонозависимый рост опухоли прекращается при достижении точки насыщения.

— Мета-анализы, опубликованные в 2016 году и позже, демонстрируют преимущества антагонистов перед агонистами только в первые месяцы лечения, — рассказывает А. К. Носов. — Это можно рассматривать как следствие их механизма действия и связанной с ним скорости супрессии тестостерона. Я считаю, что, действительно, необходимо выделять пациентов, для которых необходимо быстрое снижение тестостерона, — для таких больных применение именно антагониста ЛГРГ клинически и финансово оправданно.

Впрочем, вопрос о преимуществах только в первые месяцы — дискутабельный. И проф. Б. Томбаль обращает внимание, что имеющий место быть вариант применения дегареликса только в качестве первой инъекции с последующим переходом на применение аналогов ЛГРГ оправдан лишь в случаях, когда клинически значима лишь одна цель — предотвращение тестостероновой вспышки без применения антиандрогенов.

— Если вас интересует нечто большее, а именно увеличение времени до биохимической прогрессии и установления кастрационной резистентности, то дегареликс стоит использовать на протяжении всего лечения,  — отметил проф. Б. Томбаль.

На вопрос о выборе пациентов проф. Б. Томбаль отвечает, что в своей практике при назначении дегареликса он не сужает круг мужчин только по наличию метастазов в позвоночник:

— Я также рекомендую дегареликс пациентам с рисками сердечно-сосудистых осложнений или при наличии таковых в анамнезе, с ПСА>20 нг/мл и пациентам с выраженными симптомами нижних мочевых путей, — сказал он.

Такие же показания к выбору дегареликса выделили А. К. Носов и проф. А. В.  Говоров. Для остальных пациентов возможно назначение аналогов, единогласны эксперты.

— Да, пациентов, в лечении которых мы однозначно назначаем дегареликс, не так много, — резюмирует проф. А. В. Говоров.  — Но этот препарат «занял свою нишу» и необходим пациентам и онкоурологам.

По мнению экспертов, важно точно выделять мужчин, которым однозначно требуется дегареликс. Равно как и тех немногочисленных мужчин, кому можно не торопиться начинать гормональное лечение, соглашаются эксперты.

Без страха вспышки

C выводами о необходимости нивелировать риски тестостероновой вспышки только в когорте пациентов с выраженными метастазами в позвоночник появилась уже процитированная выше работа Younah Krakowsky и Abraham Morgentaler.

На нее внимание УС обратил проф. Б. Томбаль, отметив, что, по всей видимости, предупреждение вспышки на самом деле имеет ограниченное клиническое значение и не является ключевым.

— Похоже, существуют иные, пока не изученные или непонятые механизмы, которые обеспечивают остальные преимущества дегареликса, — сказал проф.
Б. Томбаль.

Этот комментарий проф. Б. Томбаль дал в ответ на вопрос о справедливости замечания NICE относительно возможной эквивалентности аналогов и антагонистов ЛГРГ в случае более распространенного применения антиандрогенов. Дело в том, что клинических исследованиях немногие пациенты получали антиандрогены. По мнению экспертов NICE, в реальной клинической практике антиандрогены получает значительно большая доля пациентов, в связи с чем преимущества антагониста могут быть преувеличены [3].

— Эти данные уже проанализированы Peter Iversen с коллегами, и все так же продемонстрировано преимущество дегареликса, — отметил проф. Б. Томбаль.

Что же касается заключения об ограниченной эффективности антиандрогенов, то оно стало следствием теории насыщения, предложенной проф. А. Моргенталером в 2006 г. Стоит напомнить, что проф. А. Моргенталер — человек с нестандартными предложениями. Это он демонстрировал группу больных РПЖ, получавших гормонально-заместительную терапию тестостероном (ГЗТ). Проф. А. Моргенталер считает, что проведение ГЗТ возможно пациентам после лечения локализованного РПЖ, мужчинам с высоким риском РПЖ и даже пациентам, находящимся под активным наблюдением.

Некоторое время идеи А. Моргенталера считались маргинальными, воспринимались с опасениями и значительным недоверием. Однако профессор логичен и последователен, его работы опубликованы в рецензируемых научных журналах и несколько раз признаны лучшими на профессиональных конгрессах.

Суть предложенной им модели влияния гормона на ПЖ такова: существует «точка насыщения», до достижения которой тестостерон влияет на рост предстательной железы, а последующее увеличение концентрации гормона значения не имеет даже в случае онкологического заболевания.

В экспериментах in vitro «точка насыщения» определяется на границе не более 4 нмоль/л (около 125 нг/дл). В клинической практике принята другая — около 8 нмоль/л (около 250 нг/дл), после чего даже логарифмическое увеличение концентрации тестостерона не влияет на простату.

Согласно этой теории насыщения, тестостерон противопоказан только тем, кто уже подвергся хирургической кастрации или андроген-депривационной терапии (АДТ) для лечения метастатического РПЖ. То есть если уровень тестостерона ниже «точки насыщения», то его колебания незамедлительно проявятся клинически. Если же железа насыщена гормоном, то увеличение его концентрации значения не имеет.

Именно последнее утверждение легло в основу предположения о том, что тестостероновая вспышка при инициации АДТ не имеет клинического значения. В 2017 году проф. А. Моргенталер проанализировал литературные данные и показал, что при инициации АДТ отсутствие «защиты от тестостероновой вспышки» не приводит к вспышке клинической и не влияет или незначительно влияет на уровень ПСА.

Делая оговорку о недостатках ретроспективного анализа, недостатке данных и различии терминологии в анализируемых публикациях, Моргенталер заключает: «Невозможно говорить об отсутствии преимуществ при сочетанном применении антиандрогенов, но и их полезность, по всей видимости, ограничена».

«Данных недостаточно, чтобы изменять практику, — заключают авторы публикации. — Но мы считаем, что для пациентов с обширными метастазами в позвоночник перед назначением аналогов ЛГРГ разумным будет определение уровня тестостерона».

По мнению авторов, во время инициации АДТ озадачиться вопросом о риске тестостероновой вспышки и ее клинических последствиях необходимо в случае, если гормон определяется на уровне ниже границы насыщения: 250 нг/дл или 8,7 нмоль/л.

— Я полностью согласен с Моргенталером в том, что негативная роль синдрома вспышки преувеличена, — заключает А. К. Носов. — Максимально ранний эффект терапии и отсутствие вспышки имеют значение только при отмеченных выше клинических ситуациях.

Для остальных больных, по единогласному мнению экспертов и данным литературы, достаточно применения аналогов ЛГРГ. Как отмечают эксперты, все аналоги ЛГРГ сопоставимы по своей эффективности, так что основными критериями выбора препарата становятся удобство предлагаемой формы введения и доступность.

Данных недостаточно, чтобы не беспокоиться о тестостероновой вспышке. Но перед началом АДТ проф. А. Моргенталер рекомендует измерять уровень тестостерона.

Фармакоэкономика

По подсчетам NICE, применение дегареликса экономически нецелесообразно. Экспертам NICE не удалось оценить экономическую эффективность его применения даже в отмеченной ими же «фокус-группе».

Опрошенные УС эксперты отметили сложность обсуждаемой темы, прежде всего, из-за многообразия способов подсчета и особенностей систем здравоохранения. Например, на экономическую эффективность применения препарата может повлиять стоимость приема специалиста. То есть при выборе лекарственных форм короткого действия стоимость лечения увеличится не из-за самого препарата, а за счет увеличения количества посещений врача.

— В качестве вывода анализа NICE отмечена целесообразность применения дегареликса у пациентов с риском компрессии спинного мозга, — комментирует А. К. Носов. — Упомянуто также об отмеченном в ряде работ преимуществе дегареликса у больных кардиоваскулярной патологией, что может оказать большее влияние на соотношение стоимости и эффективности в пользу дегареликса. Но терапия агонистами ЛГРГ может оказывать негативное воздействие, например, на функцию почек, — стоимость коррекции этих расстройств не учтена в анализе NICE.

Но самое главное — это изменение соотношения эффективности и стоимости агонистов/антагонистов в свете изменения стандартов лечения, а именно: дополнение АДТ таксанами и включение в протоколы лечения новых антиандрогенов. Так, на основании исследования LATITUDE абиратерон уже одобрен FDA для применения при гормонально-чувствительном мРПЖ [4]. И проф. Б. Томбаль, комментируя появление данных LATITUDE в Nature Reviews, написал: «Максимальная андрогенная блокада снова занимает центральное место» [5].

— Возможно, что эти тенденции в принципе сделают неактуальными все имеющиеся финансовые подсчеты и заставят нас совершенно иначе смотреть как на эффективность терапии, так и на ее стоимость, — заключил А. К. Носов.

Литература

1. Krakowsky Y1, Morgentaler A2. Risk of Testosterone Flare in the Era of the Saturation Model: One More Historical Myth. Eur Urol Focus. 2017 Jul 1. pii: S2405-4569(17)30159-1. doi: 10.1016/j.euf.2017.06.008.
2. Uttley et al., Degarelix for Treating Advanced Hormone-Dependent Prostate Cancer: An Evidence Review Group Perspective of a NICE Single Technology Appraisal. Pharmacoeconomics. 2017 Jul;35(7):717-726. doi: 10.1007/s40273-016-0481-1
3. Peter Iversen et al., Degarelix monotherapy compared with luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonists plus anti-androgen flare protection in advanced prostate cancer: an analysis of two randomized controlled trials Ther Adv Urol. 2016 Apr; 8(2): 75–82.
4. http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approval-sought-for-abiraterone-acetate-for-earlystage-metastatic-prostate-cancer
5. Tombal B1, van Soest RJ2. Prostate cancer: STAMPEDE, LATITUDE and Fernand Labrie’s legacy. Nat Rev Urol. 2017 Oct;14(10):588-590. doi: 10.1038/nrurol.2017.115. Epub 2017 Jul 18.

УС 5/1-2017/18

24.12.2018