30 месяцев ОВ при уротелиальном раке благодаря поддерживающей терапии Бавенсио®

• Поддерживающая терапия препаратом Бавенсио^®(авелумаб) в 1-й линии – стандарт лечения пациентов с местно-распространенным и метастатическим уротелиальным раком, заболевание которых не прогрессировало на фоне ХТ на основе препаратов платины в 1-й линии, позволяющий достигнуть 30 месяцев ОВ;
• Режим Javelin Baldder 100 в 1-й линии обеспечивает преимущество в показателях ОВ и ВБП независимо от выбора платинового агента (цисплатина или карбоплатина);
• Применение иммуноонкологических препаратов во 2-й линии терапии не позволяет добиться таких же показателей эффективности, как назначение иммуноонкологической поддерживающей терапии препаратом Бавенсио^®(авелумаб) сразу после индукционной ХТ препаратами платины в 1-й линии;
• Данные реальной клинической практики подтверждают результаты JAVELIN Bladder 100 по эффективности поддерживающей терапии авелумабом.

Уротелиальный рак представляет собой группу опухолей эпителия мочеиспускательного канала, мочевого пузыря, мочеточников, чашечно-лоханочной системы почки. Около 90% случаев уротелиального рака приходится на долю неоплазии мочевого пузыря. Рак мочевого пузыря занимает 12-е место в структуре общей онкологической заболеваемости в России, мужчины болеют чаще. Ежегодно выявляют более 15 тыс. случаев рака мочевого пузыря [1].

Результаты 5-летней выживаемости в случае локализованного опухолевого процесса значительно превосходят таковые при местно-распространенном и диссеминированном раке: 69,6; 39 и 7,7 % соответственно [2, 3].

Согласно российским и международным клиническим рекомендациям, комбинированная химиотерапия (ХТ) на основе препаратов платины в 1-й линии – стандарт лечения больных метастатическим и местно-распространенным неоперабельным уротелиальным раком. Однако показатели выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) остаются неудовлетворительными и не превышают 7–9 и 14–15 мес соответственно [4–8]. Даже при использовании во 2-й линии лекарственного лечения при прогрессировании после ХТ на основе препаратов платины ингибиторов PD-1 и PD-L1 ОВ не превышает 18 мес [9–11].

Из препаратов платины наиболее эффективным является цисплатин. При проведении ХТ с включением цисплатина показатели ВБП и ОВ превышают аналогичные при назначении схем с карбоплатином [6, 12]. В то же время хорошо известны противопоказания к цисплатину, которые существенно ограничивают возможности его применения в клинической практике: снижение функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин), статус по шкале ECOG >1, тугоухость или периферическая нейропатия >II степени, сердечная недостаточность III–IV класса по классификации NYHA (The New York Heart Association) [13–15]. Для пациентов, не подходящих для терапии цисплатином, может быть назначен карбоплатин [15]. Критериями к назначению карбоплатина является статус по шкале ECOG 2 или СКФ 30–60 мл/мин. Пациенты не подходят для какой-либо ХТ на основе препаратов платины в случае ECOG >2, СКФ <30 мл/мин или комбинации факторов ECOG 2 и СКФ <60 мл/мин. Пациенты с множественными сопутствующими заболеваниями также могут не быть кандидатами на ХТ препаратами платины [16]. При этом около 90 % пациентов могут получать полихимиотерапию (ПХТ) на основе препаратов платины в 1-й линии [15].

Рекомендованная длительность1-й линии платиносодержащей ХТ – от 4 до 6 циклов. Длительность терапии зависит от ее переносимости и ответа опухоли на препараты платины. Если у пациента после 4 циклов ХТ реализуется объективный ответ, целесообразно проведение еще 2 циклов и далее перевод на авелумаб. Если по завершении 4 циклов ХТ у пациента регистрируется стабилизация заболевания по критериям RECIST 1.1, то без проведения дополнительных 2 циклов ХТ пациента следует переводить на поддерживающую терапию авелумабом в зависимости от ответа и переносимости [13, 14].

Максимальная длительность 1-й линии платиносодержащей ХТ обычно не превышает 6 курсов лечения [13, 14].

Применение препаратов платины в 1-й линии терапии уротелиального рака позволяет достигать контроля над заболеванием у 65–75 % пациентов.

Больным, у которых не отмечено прогрессирование при ПХТ на основе препаратов платины (цисплатина или карбоплатина) в 1-й линии лечения, рекомендовано проведение поддерживающей терапии авелумабом до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Данная стратегия имеет наивысшую категорию убедительности доказательств [13, 14, 17].

Основанием для рекомендации поддерживающей терапии после достижения контроля над заболеванием на фоне использования платиносодержащей ХТ стали опубликованные в 2020 г. результаты исследования III фазы JAVELIN Bladder 100.

JavelinBladder 100: В исследовании изучалась эффективность применения ингибитора PD-L1 авелумаба у пациентов с местно-распространенным неоперабельным или метастатическим уротелиальным раком без признаков прогрессирования заболевания на момент окончания 4–6 курсов платиносодержащей ПХТ (цисплатин/гемцитабин или карбоплатин/гемцитабин) в 1-й линии.

Согласно протоколу исследования пациенты были рандомизированы на 2 группы: поддерживающая терапия авелумабом с наилучшей поддерживающей терапией (НПТ) либо только НПТ [18].

Первичной конечной точкой явилась ОВ, оцениваемая среди всех включенных пациентов и среди пациентов с положительной экспрессией PD-L1. Вторичными конечными точками были ВБП, частота объективных ответов (ЧОО), безопасность и переносимость. Все конечные точки оценивались от момента рандомизации пациентов в группы.

В общей популяции при медиане наблюдения 38 мес ОВ составила 23,8 мес в группе авелумаб + НПТ и 15,0 мес в группе НПТ (относительный риск (ОР)0,76; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,631–0,915; р = 0,0036). Среди пациентов с PD-L1⁺-опухолями медиана ОВ составила 30,9 мес в группе авелумаб + НПТ и 18,5 мес в группе НПТ (ОР0,69; 95 % ДИ 0,521–0,901; р = 0,0064). ОВ была выше в случае применения авелумаба в 1-й линии, несмотря на то что большая часть пациентов в группе НПТ получали последующую терапию (авелумаб + НПТ – 52,9 %; НПТ – 72,0 %), особенно ингибиторами PD-1/PD-L1 – 11,4 % против 53,1 % [19].

Медиана ВБП в группе авелумаб + НПТ в общей популяции больных в 2,5 раза превышала ВБП в группе НПТ и составила 5,5 и 2,1 мес (ОР0,54; 95 % ДИ 0,457–0,645; p <0,001), а в PD-L1⁺-популяции – 7,5 и 2,8 мес соответственно (ОР0,46; 95 % ДИ 0,360–0,588; p <0,001). При этом каждый 5-й пациент оставался без признаков прогрессирования заболевания в течение 2 лет при применении поддерживающей терапии (23,4 % против 7,1 %) [19], а каждый 3-й пациент (118/350) получал авелумаб более 1 года (медиана ОВ не достигнута (95 % ДИ 50,9–не достигнута), медиана ВБП – 26,7 мес (95 % ДИ 19,4–32,2)) [20].

На конгрессе ASCO GU 2023 были представлены обновленные данные JAVELIN Bladder 100. Поддерживающая терапия авелумабом обеспечивала преимущество в показателях ОВ на 9,2 мес: в общей популяции медиана ОВ от начала ХТ на основе препаратов платины 1-й линии составила 29,7 мес (95 % ДИ 25,2–34,0) в группе авелумаб + НПТ и 20,5 мес (95 % ДИ 19,0–23,5) в группе НПТ. Снижение риска смерти составило 23 % (ОР 0,77; 95 % ДИ 0,635–0,921) (см. рисунок) [21].

Рисунок 1. Общая выживаемость в общей популяции пациентов от начала 1 линии химиотерапии препаратами платины

При этом авелумаб обеспечивал преимущество в показателях ОВ в подгруппах больных, получавших ХТ по схемам цисплатин + гемцитабин и карбоплатин + гемцитабин (см. таблицу).

В подгруппе пациентов, получавших цисплатин (n = 389), медиана ОВ от начала 1-й линии терапии препаратами платины составила 31 мес (95 % ДИ 24,9–37,1) в группе авелумаб + НПТ и 23 мес (95 % ДИ 19,2–30,9) в группе НПТ. Среди пациентов, получавших карбоплатин (n = 269), медиана ОВ – 25,8 мес (95 % ДИ 22,8–33,3) в группе авелумаб + НПТ и 17,6 мес (95 % ДИ 14,8–21,3) в группе НПТ. Снижение риска смерти составило 21 % в подгруппе пациентов, получавших цисплатин + гемцитабин, и 31 % в подгруппе пациентов, получавших карбоплатин + гемцитабин [21].

Таблица 1. Общая выживаемость пациентов от начала 1 линии химиотерапии препаратами платины и от начала поддерживающей терапии авелумабом в подгруппах, получавших цисплатин+гемцитабин и карбоплатин+гемцитабин

Профиль безопасности авелумаба оставался благоприятным. Серьезные связанные с лечением нежелательные явления (НЯ) регистрировались у 5,1 % пациентов в группе авелумаб + НПТ. НЯ, приведшие к отмене терапии, наблюдались у 11 % пациентов. Иммуноопосредованные НЯ были выявлены у 29,4 % пациентов, получавших авелумаб, ≥III степени – у 7 % [19, 21].

Результаты реальной клинической практики, подтверждающие эффективность поддерживающей терапии авелумабом.

В крупное проспективное исследование поддерживающей терапии авелумабом во Франции AVENANCE были включены 593 пациента с уротелиальным раком, у 91 % из которых определялись отдаленные метастазы. Среди пациентов с наиболее прогностически неблагоприятными висцеральными метастазами авелумаб продемонстрировал эффективность, сопоставимую с результатами клинического исследования. Так, при медиане наблюдения 15,2 мес медиана ОВ составила 20,7 мес (95 % ДИ 17,1–не достигнута), медиана ВБП – 5,7 мес (95 % ДИ 5,3–7,0). Стоит отметить, что 60 % пациентов получили карбоплатинсодержащую ХТ [22].

В итальянском исследовании READY (n = 464) при длительности наблюдения 14,8 мес медиана ОВ не была достигнута, 12-месячная ОВ составила 69,2 % (95 % ДИ 64,8–73,7 %). Медиана ВБП составила 8,1 мес (95 % ДИ 6,1–10,4), 12-месячная ВБП – 44,3 % (95 % ДИ 39,5–49,1 %). У 33 (7,1 %) пациентов во время лечения развились НЯ III или IV степени тяжести по любой причине [23].

Опыт НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина

В НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиале НМИЦ радиологии поддерживающую терапию авелумабом получили 12 пациентов с местно-распространенным неоперабельным и метастатическим уротелиальным раком. Медиана периода наблюдения составила 10 мес.

На момент среза данных (март 2023 г.) ОВ составила 100 %, ВБП – 66,7 % (среди пациентов, получивших более 3 введений авелумаба, – 100 %). Следует отметить, что прогрессирование заболевания на фоне применения авелумаба зарегистрировано только у 2 пациентов. Двое пациентов прекратили получать авелумаб вследствие иммуноопосредованного гепатита III степени, диагностированного у одного больного после 1-го введения авелумаба, у другого – после 3-го. При контрольном обследовании через 3 мес у этих пациентов зарегистрировано прогрессирование заболевания. Результаты лечения пациентов без признаков прогрессирования заболевания на фоне платиносодержащей ПХТ демонстрируют сходную тенденцию с регистрационным исследованием: ВБП выше у пациентов с диагнозом рака мочевого пузыря по сравнению с пациентами с неоплазией верхних мочевых путей (72,5 % против 60 %), в случае полного ответа на фоне предшествующей ХТ по сравнению с частичным ответом или стабилизацией (100 % против 66,7 %) и наличия метастазов только в лимфатических узлах против висцеральных и костных метастазов (100 % против 66,7 %).

У 4 (66,7 %) пациентов были зарегистрированы НЯ. У 2 пациентов лечение пришлось отменить вследствие развития иммуноопосредованного гепатита III степени. У 1 из этих пациентов после 1-го введения в анамнезе отмечался вирусный гепатит С умеренной активности, в патогенезе которого ведущая роль принадлежит аутоиммунным процессам. Остальные пациенты (66,7 %) продолжают получать авелумаб при сохраняющемся условии контроля за болезнью.

Клинический пример.

Больному В., 67 лет,29.05.2018 была выполнена позадилонная радикальная простатэктомия. Результат гистологического исследования: в обеих долях предстательной железы определяется рост ацинарной аденокарциномы, сумма баллов по шкале Глисона 6 (3 + 3).

При контрольном обследовании в декабре 2020 г. на фоне ремиссии рака предстательной железы диагностировано объемное образование мочевого пузыря. По месту жительства 15.12.2020 пациенту выполнена трансуретральная резекция мочевого пузыря. Гистологическое заключение: папиллярная уротелиальная карцинома низкой степени злокачественности.

При контрольной цистоскопии в марте 2021 г. был выявлен рецидив заболевания, выполнена трансуретральная резекция мочевого пузыря с внутрипузырным введением гемцитабина. Гистологическое заключение: уротелиальная карцинома, низкой степени злокачественности (G₁).

Пациенту в мае 2021 г. выполнена двусторонняя чрескожная пункционная нефростомия по поводу двусторонней уретеропиелокаликоэктазии.

По данным магнитно-резонансной томографии (от 16.07.2021) выявлены продолженный рост опухоли мочевого пузыря с врастанием в прямую кишку (подтверждено при гистологическом исследовании биоптата прямой кишки при ректороманоскопии), метастазы в регионарных лимфатических узлах (до 2,5 см).

Больной обратился в НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина.

С 03.08.2021 по 07.01.2022 пациенту было проведено 6 курсов ПХТ по схеме гемцитабин 1000 мг/м² (2000 мг) в 1, 8 и 15-й дни + цисплатин 70 мг/м² в 1-й день с эффектом полной регрессии.

Левый нефростомический дренаж удален 18.11.2021. Справа наблюдалась облитерация мочеточника на уровне интрамурального отдела.

С 02.03.2022 по настоящее время больной получает иммунотерапию препаратом авелумаб в дозе 800 мг 1 раз в 14 дней, внутривенно капельно.

Пациенту 22.04.2022 была выполнена цистоскопия, антеградная уретероскопия, эндоскопическое формирование устья правого мочеточника, установка внутреннего мочеточникового стента справа.

При контрольном обследовании в марте 2023 г. признаков прогрессирования заболевания не выявлено.

Таким образом, ВБП с момента диагностирования местно-распространенного неоперабельного опухолевого процесса составила 20 мес, ОВ с момента установления диагноза – 26 мес.

На фоне лечения у пациента были зарегистрированы инфузионная реакция I степени (в течение 2 введений) и гриппоподобный синдром II степени (после 1-го введения), которые купированы применением нестероидных противовоспалительных средств.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. 252 с.
2. Гладков О.А., Зуков Р.А., Матвеев В.Б. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака мочевого пузыря. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO 2022;12(3s2):589–606.
3. SEER Cancer Stat Facts: Bladder Cancer. National Cancer Institute. Bethesda, MD. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/urinb.html.
4. Von der Maase H., Sengelov L., Roberts J.T. et al. J Clin Oncol 2005;23(21):4602–8. DOI: 10.1200/JCO.2005.07.757
5. Dogliotti L, Cartenì G, Siena S, et al. Eur Urol. 2007 Jul;52(1):134-41.
6. De Santis M, Bellmunt J, Mead G, et al. J Clin Oncol. 2012 Jan 10;30(2):191-9.
7. Bajorin DF, Dodd PM, Mazumdar M, et al. J Clin Oncol. 1999 Oct;17(10):3173-81.
8. Dreicer R, Manola J, Roth BJ, et al. Cancer. 2004 Apr 15;100(8):1639-45.
9. Galsky M.D., Chen G.J., Oh W.K. et al. Ann Oncol 2012;23(2):406–10.
10. Fradet Y, Bellmunt J, Vaughn DJ, et al. Ann Oncol. 2019 Jun 1;30(6):970-976.
11. Powles T, Durán I, van der Heijden MS, et al. Lancet. 2018 Feb 24;391(10122):748-757.
12. von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. J Clin Oncol. 2000 Sep;18(17):3068-77.
13. NCCN. Clinical Guidelines. Bladder cancer. Available at: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdf.
14. Powles T., Bellmunt J., Comperat E. et al. Ann Oncol 2022;33(3):244–58.
15. Galsky MD, Hahn NM, Rosenberg J, et al. J Clin Oncol. 2011 Jun 10;29(17):2432-8.
16. De Santis M., Bellmunt J., Mead G. et al. J Clin Oncol 2009;27(33):5634–9.
17. EAU Guidelines. Available at: https://uroweb.org/guidelines.
18. Powles T., Park S.H., Voog E. et al. N Eng J Med 2020;383(13):1218–30.
19. Powles T, J Clin Oncol. 2023 Apr 18:JCO2201792
20. Aragon-Ching JB, Grivas P, Loriot Y, et al. Ann Oncol. 2022;33(suppl 7):S1343.
21. Sridhar S. et al. J Clin Oncol 2023; 41, no. 6_suppl (February 20, 2023) 508-508.
22. Barthélémy P. J Clin Oncol 2023; 41, no. 6_suppl (February 20, 2023) 471-471.
23. Antonuzzo L., et al. J Clin Oncol. 41, no. 6_suppl (February 20, 2023) 469-469.

Источник

https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/1692

Авторы: Алексеев Б. Я., Шевчук И. М., Нюшко К. М.

RU-AVE-00198 | Июль 2023

Инструкция по медицинскому применению препарата Бавенсио^® (авелумаб). РУ: ЛП-005886

Материал предназначен для медицинских (фармацевтических) работников. © ООО «Мерк»: 115054, Москва, ул. Валовая, д. 35. Тел. +7 (495) 937-33-05. Веб-сайт: www.merckgroup.com/ru-ru Почта: russia@merckgroup.com Официальный сайт Мерк «Онкология в России»: https://merck.oncology.ru/

11.09.2023