Калпинский Алексей Сергеевич

к.м.н., член Правления РООУ, старший научный сотрудник МНИОИ им. П. А. Герцена – филиала ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава РФ, г. Москва

ПКР: не перспектива, а реальность

Данные, которые, должны изменить практику лечения больных ПКР, уже учтены мировым сообществом. Без магии и кофейной гущи – только глубокие знания эксперта. Подробнее – в литературном обзоре и видеоматериале с ежегодного конгресса РООУ.

01.12.2021
Калпинский Алексей Сергеевич

Первый вопрос, поднятый А. С. Калпинским, – надо ли назначать пациентам из группы высокого риска прогрессирования адъювантную терапию? Вопрос значимый: до 40 % пациентов после нефрэктомии прогрессируют, чаще всего – в течение двух-трех лет. И для ряда ЗНО показано увеличение ВБП при применении лекарственной терапии в адъювантном режиме (например, при РМЖ).

Для больных ПКР в отечественных рекомендациях с наивысшей степенью достоверности и убедительности отмечено, что адъювантная системная терапия ПКР не рекомендуется к применению в рутинной клинической практике. Обоснованием такому положению являются коренные различия данных 2 РКИ по применению сунитиниба в адъювантном режиме (исследования S-TRAC и ASSURE), а также негативные результаты еще двух РКИ с применением других препаратов группы TKI наряду с отсутствием преимуществ ОВ и высокой частотой нежелательных явлений.

«В эру таргетной терапии среди многочисленных препаратов группы TKI только сунитиниб продемонстрировал преимущества, причем в очень ограниченной группе пациентов», – подчеркивает А. С. Калпинский.

Как отмечено в отечественных и зарубежных рекомендациях, имеющаяся доказательная база ставит под сомнение целесообразность и безопасность использования адъювантной антиангиогенной терапии.

А что если в адъювантном режиме использовать иммуноонкологические препараты? Такая возможность изучалась в KEYNOTE-564: почти 1000 пациентов были рандомизированы в 2 группы (исследуемая группа получала пембролизумаб в течение 1 года и в стандартной дозе 200 мг, а в контрольной группе проводилось только тщательное динамическое наблюдение). В основном это были пациенты из групп промежуточного/высокого и высокого рисков прогрессирования, а также небольшая группа пациентов, которым была выполнена метастазэктомия по поводу солитарных или единичных резектабельных  метастазов рака почки.

Безрецидивная выживаемость (БВ) оказалась достоверно лучше в группе пембролизумаба, где снижение риска прогрессирования составило 32 %. Через два года лечения 76 % больных были живы без прогрессирования, в то время как в группе наблюдения –  68 %.

Токсичность пембролизумаба 3-5 степеней тяжести (слабость, сыпь, гипотиреоз, диарея и т. д.) зарегистрирована у 18 %. «Это были проявления, типичные для данного препарата», – отметил А. С. Калпинский, обратив внимание, что применение высоких доз глюкокортикостероидов (для купирования ИОНЯ) потребовалось лишь 7,4 %.

И хотя достоверных различий по общей выживаемости при медиане наблюдения 2 года не было, в ноябре текущего года FDA одобрило пембролизумаб для применения в адъювантном режиме у пациентов промежуточного/высокого и высокого риска прогрессирования, перенесших нефрэктомию или метастазэктомию.

Пятый элемент

За последние два года появились 4 комбинации, а в этом году была обнародована и 5-я, которая в октябре текущего года включена в рекомендации EAU, – ленватиниб + пемболизумаб. «По-видимому, нам станет еще сложнее выбирать необходимый вариант в первой линии терапии», – отметил А.С. Калпинский.

В исследование CLEAR (III фаза) было включено 1069 пациентов, которых разделили на 3 группы: ленватиниб + эверолимус (357 человек), ленватиниб + пембролизумаб (355 человек), сунитиниб (357 человек). Достаточно большая и самая высокая доля участников среди прочих клинических исследований (31 %) была из группы благоприятного прогноза, и наименьшая – к группе неблагоприятного прогноза (9 %). Больные  с саркоматоидной дифференцировкой  ПКР составили около 8 %, а  высокая экспрессия PD-L1  была подтверждена у 30 % больных.

Медиана выживаемости без прогрессирования составила 2 года в группе комбинации ленватиниба с пембролизумабом, что на 14 месяцев дольше по сравнению с сунитинибом. Снижение риска прогрессии составило 61 %. Медиана общей выживаемости не достигнута ни для одного из препаратов, но уже достигнуто достоверное преимущество (р=0,005) применения комбинации ленватиниба с пембролизумабом по сравнению с сунитинибом со снижением риска смерти на 34%, в то время как достоверных отличий в группах комбинации ленватиниба с эверолимусом по сравнению с сунитинибом не выявлено (р=0,3).

При сравнении комбинации ленватиниб + пембролизумаб с сунитинибом по ОВ в ряде подгрупп (благоприятный прогноз, саркоматоидные варианты ПКР, высокая экспрессия PD-L1) различий также не выявлено. Частота объективных ответов в группе ленватиниб + пембролизумаб составила 71 %. Полная резорбция измеряемых очагов (полный ответ) зарегистрирована у 16,1 %, а частичный ответ — у 54,9 % участников. Скорость достижения ответов не превышала 2 месяцев.

Снижение дозировок препаратов в группе комбинации ленватиниб+пембролизумаб потребовалось у почти ⅔ (67 %) пациентов. Отмена 2 препаратов потребовалась в 9,7 % случаев, отмена 1 препарата — в 18 % случаев.

По длительности ответа комбинация ленватиниба с пембролизумабом также продемонстрировала достоверные преимущества: медиана составила 26 месяцев в сравнении с 14 месяцами в группе сунитиниба.

Эксперты NCCN, ESMO и EAU полученные данные сочли достаточным аргументом для того, чтобы рекомендовать применение комбинации ленватиниб + пемболизумаб в первой линии терапии у пациентов всех групп прогноза IMDC.

После первой линии

Чем лечить пациентов мПКР во второй линии терапии в случае, если первую линию они получают согласно современным рекомендациям – то есть с применением комбинации TKI + ICI? На этот вопрос достоверного ответа нет.

Новый препарат белзутифан в августе текущего года получил одобрение FDA для применения у больных VHL-синдромом (болезнью Гиппеля – Линдау), а в текущем году опубликованы данные по его применению в когорте пациентов со спорадическими опухолями почек. Основанием для изучения препарата в когорте пациентов со спорадическими опухолями почки стала высокая распространенность мутаций в гене VHL.

В исследование Advanced Clear-Cell RCC были включены 55 больных светлоклеточным раком почки, которые получили > 1 линии терапии (некоторые пациенты получали до 9 разных вариантов лекарственной терапии до включения в исследование). Медиана наблюдения составила 26 месяцев, ЧОО составила 25 %. «Ответ развивался достаточно быстро и удерживался свыше 6 месяцев у 71 % участников, – подчеркнул А. С. Калпинский. – При применении белзутифана наблюдалась высокая частота анемии третьей степени тяжести (27 %) и гипоксии третьей степени тяжести (16 %)».

На основании полученных результатов было инициировано исследование по изучению комбинации белзутифана с кабозантинибом. Открытое многоцентровое исследование  включало 2 когорты – получавших прежде лечение и тех, для кого эта комбинация была терапией первой линии. А. С. Калпинский акцентировал внимание на группе пациентов, для которых предложенная комбинация была не первым вариантом лечения: одну линию терапии получили 54 % участников, две и более — 44 %. «Именно эти пациенты в настоящее время и представляют наибольший научный интерес, потому что мы действительно пока не знаем, как их лечить», – отметил эксперт.

Частота ответа составила 22 %, но контроль над заболеванием был достигнут у 90 % больных. Полных ответов не было, но 88 % больных ответили уменьшением опухолевых очагов. Через 1 год были живы 81 % участников, из них 65 % не прогрессировали. Медиана выживаемости без прогрессии составила почти 17 месяцев.

Эксперт отметил, что ожидаемой была высокая токсичность: нежелательные явления 3–5-й степени тяжести наблюдались у 67 % пациентов, в 12–15 % потребовалась отмена двух препаратов.

Редкие пациенты

Впервые в рекомендациях появляются указания относительно выбора возможного варианта лечения для пациентов с несветлоклеточным мПКР.

«Диагноз несветлоклеточного рака почки ставится патоморфологами всё чаще, – отметил А. С. Калпинский. – И мы знаем, что в случае мПКР прогноз для таких больных хуже по сравнению со светлоклеточным ПКР». Большая часть случаев несветлоклеточного рака почки — папиллярный рак I и II типа, для которых характерны мутации C-MET.

В 2021 году на конгрессе ASCO GU были оглашены результаты II фазы рандомизированного открытого исследования SWOG 1500, в котором изучались 4 препарата, блокирующих на C-MET-киназу: сунитиниб, кабозантиниб, кризотиниб и саволитиниб. Папиллярный рак II типа был выявлен у 46 % больных, I типа — у 32 % , смешанный — у 18 %.

Медиана выживаемости без прогрессирования была достоверно лучше у получавших кабозантиниб – она составила 9 месяцев, при этом снижение риска прогрессии было на 60 %. Медиана общей выживаемости в группе кабозантиниба достигла 10 месяцев. «Впервые для несветлоклеточных опухолей частота полных ответов достигла 5 % (в группе кабозантиниба), – отметил эксперт. – Общая частота объективных ответов составила 23 %».

И еще одно важное в данном контексте исследование – это CheckMate 920 – III/IV фаза открытого многоцентрового исследования безопасности комбинации ниволумаб + ипилимумаб включала когорты больных, которых обычно не включают в рандомизированные исследования: больные с метастазами в головной мозг, больные несветлоклеточными вариантами рака почки.

Медиана выживаемости без прогрессирования достигла 3,7 месяца, при этом 19 % больных  живы через 1,5 года лечения. Медиана общей выживаемости составила 21 месяц, при этом 64 % пациентов были живы через 1,5 года. Наибольшую пользу от комбинации получили больные с саркоматоидным вариантом рака почки (частота объективных ответов 35 %) и больные с высокой экспрессией PD-L1 (частота объективных ответов 30 %). Частота полных ответов — 4 % в общей популяции, частота частичных ответов — 15 %.

Детализированный разбор представленных исследований – в видео с Конгресса РООУ-XVI. Вы можете воспользоваться навигацией по таймкодам:

1. [ 0:39 ] Адъювантная терапия ПКР
2. [ 03:23 ] 1-я линия терапии светлоклеточного мПКР
3. [ 06:57 ] Перспективные препараты 2-й и последующих линий
4. [ 10:54 ] Редкие пациенты


Ссылки

  1. Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al: Pembrolizumab versus placebo as post-nephrectomy adjuvant therapy for patients with renal cell carcinoma: Randomized, double-blind, phase III KEYNOTE-564 study. 2021 ASCO Annual Meeting. Abstract LBA5. Presented June 6, 2021.
  2. Motzer RJ, Porta C, Eto M, et al. Phase 3 trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) or everolimus (EVE) versus sunitinib (SUN) monotherapy as a first-line treatment for patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (RCC) (CLEAR study). J Clin Oncol. 2021; 39(suppl6):269. doi: 10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.269.
  3. A comparison of sunitinib with cabozantinib, crizotinib, and savolitinib for treatment of advanced papillary renal cell carcinoma: a randomised, open-label, phase 2 trial Prof Sumanta K Pal, MD , Prof Catherine Tangen, DrPH, Ian M Thompson Jr, MD, Naomi Balzer-Haas, MD, Prof Daniel J George, MD, Prof Daniel Y C Heng, MD, et al. Published:February 13, 2021DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00152-5
  4. Safety and efficacy outcomes with nivolumab plus ipilimumab in patients with advanced renal cell carcinoma and brain metastases: results from the CheckMate 920 trial.May 2021 Journal of Clinical Oncology 39(15_suppl):4515-4515 DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4515

01.12.2021

Партнёрский материал

Максимальный ответ в максимальной когорте

Использование иммунотерапии одновременно с химиотерапией или сразу после нее позволило достичь максимума по частоте и длительности ответа, а также расширило когорту пациентов, которые получают не только химиотерапию. О глобальном истощении популяции пациентов с метастатическим уротелиальным раком и обновленных рекомендациях международных сообществ – в экспертном мнении специально для РООУ.

Подробнее ⟶