Султанбаев Александр Валерьевич

к.м.н., онколог, заведующий отделом противоопухолевой лекарственной терапии, ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан, г. Уфа

Скрининг по генам Джоли

То, что делают молодые ученые из Уфы, рекомендовано всеми профессиональными организациями мира. И все же работа удивляет – прежде всего скрупулезность и ресурсами, вложенными в ее реализацию. Детализированно о работе, получившей «приз зрительских симпатий» на ежегодном Конгрессе РООУ в 2021 году, – специально для РООУ.

23.11.2021
Султанбаев Александр Валерьевич

Гены BReast Cancer 1 (BRCA1) и BReast Cancer 2 (BRCA2) называют генами «Анжелины Джоли». Распространенность мутаций в этих генах невысокая (около 1 % в общей популяции), но их пенетрантность (то есть риск развития рака молочной железы у носителей BRCA1 или мутаций BRCA2) достигает 70–80 %. И поэтому при пересчете в фокус-группах частота встречаемости онкогенных мутаций в этих генах меняется:

  • примерно 6 % у всех больных раком молочной железы;
  • около 10 % среди тех, у кого рак молочной железы развивается до 40 лет;
  • может достигать 20 % у женщин с семейным анамнезом РМЖ.

Мутации в генах BRCA1/2 не являются самостоятельной причиной онкологического заболевания, но их наличие сопряжено и с повышенным риском развития РПЖ, более молодым возрастом манифестации заболевания и более агрессивным его течением.

Для BRCA-ассоциированного РПЖ эксперты выделяют следующие характерные особенности:

  • более высокая сумма баллов по шкале Глисона ≥8;
  • склонность к формированию отдаленных метастазов;
  • снижение выживаемости на фоне стандартной терапии РПЖ.

При наличии мутаций в генах BRCA1\2 риск развития РПЖ увеличивается в 2–6 раз, при этом риск РПЖ до 65 лет увеличивается почти в 9 раз при наличии мутации в BRCA2. В соответствии с этим EAU рекомендует мужчинам с наличием мутаций в BRCA2 начинать скрининг по ПСА гораздо раньше – с 40 лет (в то время как для остальных мужчин возрастным порогом остается черта 50 лет). В обновленной версии рекомендаций EAU также отмечено, что мутации в BRCA2 могут считаться независимым фактором плохого прогноза при локализованном заболевании.

Аналогичные утверждения и рекомендации (с той или иной вариабельностью) даны всеми мировыми профессиональными ассоциациями, в компетенции которых входит мониторинг и лечение пациентов с РПЖ. EAU, NCCN, AUA/ASTRO/SUO и ESMO подчеркивают необходимость проводить генетическое тестирование мужчинам с семейной историей ЗНО вообще, а также при наличии среди кровных родственников смерти от РПЖ в молодом возрасте или наследственных форм РМЖ и РЯ среди женщин кровного родства первого порядка.

Скрининг по BRCA

В работе, представленной уфимцами на Секции молодых ученых (ежегодный конгресс РООУ-2021), сделано все то, что рекомендовано мировым экспертным сообществом. Исследователи разработали тончайшую персонифицированную программу скрининга для здоровых мужчин, имеющих подтвержденные генетические мутации.

В исследование вошли здоровые родственники пациентов, у которых ранее была определена мутация в генах BRCA 1/2. «Всего у 130 пациентов с ЗНО различных локализаций были обнаружены мутации в генах BRCA; родственники 30 пробандов дали согласие на генетическое исследование и прошли консультацию генетика с дальнейшим выявлением носителей герминальных мутаций», – рассказывает А. В. Султанбаев.

В скрининговое исследование вошли 50 кровных родственников пробандов старше 35 лет, у которых методом Сэнгера определялась мутация, характерная для пробанда. У 22 из 50 здоровых родственников пациентов были выявлены мутации в генах BRCA 1/2, в том числе у 10 мужчин. С учетом возраста манифестации рака в семье специалисты организовали персональные профилактические мероприятия по ранней диагностике РПЖ. «В результате диагностики за 2020 год у 2 из 22 здоровых носителей мутации гена BRCA 1/2 в возрасте 52 и 58 лет на I стадии выявлен РПЖ», – говорит А. В. Султанбаев.

«В России большее внимание уделяется пациентам с установленным диагнозом, – подчеркнул А. В. Султанбаев. – Программы по скринингу РМЖ, РЯ, РПЖ в клинической практике могли бы быть более интенсивными и персонифицированными». По словам ученого, в РФ имеется явная диспропорция в обеспечении и внимании к профилактическим мерам, в то время как профилактика не должна быть менее значимой, чем оказание помощи уже заболевшим.

Помимо BRCA1/2 для прецизионного скрининга могут иметь значение и другие гены HRR: BARD1, CHEK1, PALB2, RAD51C, BRIP1, CHEK2, PPP2R2A, RAD51D, ATM, CDK12, FANCL, RAD51B, RAD54L. Однако проводить столь масштабное тестирование исключительно дорого. «Тестирование стоит проводить с учетом территориальных/национальных особенностей встречаемости для конкретного региона мутаций, однако имея в виду, что в любом регионе могут встречаться редкие мутации», – отмечает ученый. А. В. Султанбаев обращает внимание, что для пациентов с отрицательными результатами тестирования, но имеющими наследственный характер развития ЗНО необходимо применять более широкую панель для тестирования методом NGS.

IMPACT

В настоящее время программы скрининга герминальных мутаций в здоровой популяции не имеют должной популярности. «С носителями герминальных мутаций необходимо разрабатывать персонифицированные программы по скринингу ЗНО», – объясняет А. В. Султанбаев. И внимательный читатель обратит внимание, что описанный масштаб работы (и затрат!) привел к выявлению рака всего у двух пациентов.

В настоящее время предложенная схема скрининга не принята мировым сообществом и системой здравоохранения и является локальной инициативой. Однако в исследовании IMPACT (Identification of Men with a Genetic Predisposition to ProstAte Cancer: Targeted screening in BRCA1/2 mutation carriers and control) как раз предусмотрено проведение скрининга в популяции носителей мутаций в BRCA1/2 и аналогичная схема скрининга апробируется на когорте более чем 3000 человек.

Промежуточные результаты IMPACT опубликованы в European Urology в 2019 году: «Наличие мутации BRCA1\2 увеличивает риск раннего развития РПЖ и наличия агрессивных характеристик опухоли», – сказано в работе. Эти предварительные выводы сделаны по данным 3-летнего скрининга, проведенного 527 мужчинам, среди которых были как мужчины с мутациями в BRCA1\2, так и без них. Всего же в протокол включено около 3000 мужчин, которые проходят генетическое тестирование и в течение трех лет находятся под наблюдением врачей, в случае увеличения ПСА до 3 нг/мл мужчинам предлагается пройти биопсию.

Заболеваемость РПЖ на 1000 человеко-лет оказалась выше в группе носителей мутаций в BRCA2 (19,4 vs 12.0; p =  0,03), пациенты с мутациями чаще имели клинически значимый РПЖ (77 % vs 40 %; p =  0,01). Кроме того, отмечено, что маркер 4K оказался более точным в предсказании выявления клинически значимого РПЖ во время биопсии (area under the curve [AUC] = 0,73) в сравнении с ПСА (AUC = 0,65).

Авторы исследования отмечают, что уже сейчас можно уверенно говорить о необходимости более раннего и детализированного скрининга пациентов с мутациями HRR.

Порядок и формы организации скрининга среди выделенной группы пациентов остаются предметом исследования и дискуссии. Тем не менее очевидна необходимость более персонифицированного подхода к данной группе пациентов.


РООУ выражает благодарность исследователям и врачам, локально организовавшим скрининг столь высокой точности и персонифицированности. Желаем научному коллективу успехов и ожидаем более зрелых данных на ежегодном Конгрессе РООУ-2022.

В статье упомянуты следующие данные:

  1. Page, E. C. et al. Interim results from the IMPACT study: evidence for prostate-specific antigen screening in BRCA2 mutation carriers. Eur. Urol. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2019.08.019 (2019)
  2. Taylor, R. A. et al. The influence of BRCA2 mutation on localized prostate cancer. Nat. Rev. Urol. 16, 281–290 (2019) HYPERLINK “https://dx.doi.org/10.18632%2Foncotarget

23.11.2021

Партнёрский материал

нмКРРПЖ: выбрать между эквивалентами

Еще в 2019 году на конгрессе ASCO Karim Fizazi обозначил проблему выбора между апалутамидом, энзалутамидом и даролутамидом. О сходстве и различиях новых антиандрогенов – в лекции, прочитанной М. И. Волковой во время конгресса РООУ-XV.

Подробнее ⟶