Тимофеев Илья Валерьевич

к.м.н., онколог, химиотерапевт, директор института, "Hadassah Medical", г. Москва

мПКР: больше, чем рекомендация

Комбинированная терапия рекомендована всем больным мПКР. Но есть пациенты, для которых такой подход – больше, чем рекомендация. О сочетании ICI+TKI – в экспертном мнении от руководителя Бюро по изучению рака почки и члена Международного комитета ASCO.

01.11.2021
Тимофеев Илья Валерьевич

ПКР – это опухоль не только рекордно васкуляризированная, но и иммунореактивная. Эти свойства обусловили изучение возможностей применения у пациентов с мПКР ингибиторов иммунных контрольных точек (ICI) как в режиме монотерапии, так и в сочетании с TKI.

Применение комбинированных режимов признано максимально эффективным уже в первой линии терапии:

  • двойная иммунотерапия (ипилимумаб + ниволумаб) для пациентов промежуточного и плохого прогноза по IMDC, согласно мировым и отечественным рекомендациям;
  • комбинация пембролизумаб + акситиниб  согласно текущим правкам EAU может быть предложена вне зависимости от прогноза по IMDC;
  • авелумаб + акситиниб внесен в рекомендации АОР для применения у пациентов с мПКР хорошего прогноза по IMDC, а также в качестве альтернативного режима для больных мПКР промежуточного и плохого прогноза по IMDC; в рекомендациях NCCN отражена возможность применения данной комбинации вне зависимости от прогноза;
  • комбинации ленватиниб + пембролизумаб и кабозантиниб + ниволумаб для больных любого прогноза по IMDC внесены в рекомендации EAU в текущем году.

Применение комбинированных режимов терапии – это одновременное воздействие на два основных механизма ПКР, а также синергетический обход механизмов de novo или адаптивного иммунного сопротивления. Примечательно, что в комбинированных режимах используются те препараты из группы TKI, которые прежде были рекомендованы в качестве вариантов второй линии терапии, при неудаче или резистентности к антиангиогенной терапии первой линии. А протоколы по изучению комбинированной терапии с такими препаратами, как сунитиниб и пазопаниб, были прерваны из-за высокой токсичности.

«Акситиниб существует в практике онкологов более 10 лет, и мы привыкли к нему как эффективному препарату второй линии, – отмечает И. В. Тимофеев. – Но он также стал и первым ингибитором ангиогенеза, одобренным для применения в комбинации с ингибиторами иммунных контрольных точек».

В текущем году на ежегодном Конгрессе GU ASCO 2021 И. В. Тимофеев с соавторами представили данные по применению акситиниба во второй линии терапии: 4-летняя ОВ составила 36 %, медиана выживаемости без прогрессирования составила 19 мес., а медиана общей выживаемости — 29,4 мес. [1].

Эти данные схожи с результатами регистровых исследований, одно из которых было опубликовано Osawa T. и соавт. в 2020 году в журнале Cancer Science: в реальной клинической практике при применении акситиниба в качестве лекарственной опции второй и последующих линий медиана ОВ составляет  34 мес., а медиана ВБП – 13 мес. [2].

«И мировой, и личный опыт показывает высокую эффективность акситиниба, который является перспективным «компаньоном» для терапевтических комбинаций с иммуноонкологическими препаратами», – подчеркивает И. В. Тимофеев.

Приглашаем вас посмотреть видео, в котором обсуждены преимущества и недостатки всех вариантов терапии первой линии мПКР, зарегистрированных в РФ.

Для сложных пациентов

Отечественные и мировые рекомендации не исключают возможность назначения монотерапии ингибиторами ангиогенеза для пациентов всех групп прогноза (сунитиниб и пазопаниб), а для пациентов промежуточного и неблагоприятного прогноза возможно также применение двойной иммунотерапии (ипилимумаб + ниволумаб).

И. В. Тимофеев отмечает, что есть ситуации, в которых должен быть приложен максимум усилий для того, чтобы пациент получил именно сочетанную терапию – комбинацию препаратов разных механизмов действия. «Например, в случае выраженной симптоматики заболевания и необходимости достижения быстрого и глубокого ответа», – отмечает эксперт.

И. В. Тимофеев обращает внимание, что его мнение поддерживается в том числе данными по исследованию комбинации авелумаб + акситиниб. Так, в JAVELIN Renal 100 (исследование 1b фазы) частота объективных ответов при применении комбинации авелумаб + акситиниб составляет 58 %, причем в большинстве случаев ответы были «глубокими». После того как эти данные были обнародованы, был одобрен протокол клинического исследования III фазы – JAVELIN Renal 101. «Благодаря  высокой частоте ответов и эффективности, продемонстрированной в исследовании 1b фазы, изучение комбинации авелумаб + акситиниб миновало вторую фазу КИ», – отметил И. В. Тимофеев.

Результаты рандомизированного исследования III фазы (JAVELIN Renal 101) были представлены уже в 2018 году на ежегодном конгрессе ESMO [3]. В этом протоколе 886 пациентов со светлоклеточным мПКР, ранее не получавших лечение, были рандомизированы 1:1 и получали либо сунитиниб, либо комбинацию авелумаб + акситиниб. По данным, обнародованным на ASCO 2021, частота объективных ответов для комбинации авелумаб + акситиниб составляет 76 %, медиана времени для развития ответа не превысила 2 мес. [4].

«То есть практически все пациенты ответили на эту терапию, – отметил И. В. Тимофеев – Кроме того, в сравнении с сунитинибом продолжительность ответа оказалась вдвое больше».

И. В. Тимофеев подчеркивает, что экспрессия PD-L1 – негативный предиктор для таргетной терапии. Ретроспективный анализ в исследовании COMPARZ показал, что высокий уровень экспрессии PD-L1 был ассоциирован с более короткой ОВ при терапии ингибиторами тирозинкиназы [5]. Но и в целом повышение экспрессии PD-1 в инфильтрирующих опухоль лимфоцитах и его лиганда PD-L1 в опухолевой ткани коррелирует с более агрессивным течением заболевания, неблагоприятным прогнозом и высокой степенью злокачественности по S. A. Fuhrman с соавт. [5, 6].

«В исследовании JAVELIN Renal 101 первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования в группе пациентов с PD-L1 экспрессией, – подчеркивает И. В. Тимофеев. – То есть оно было спланировано для оценки эффективности у заведомо сложных пациентов».

Это был риск. Тем не менее в группе пациентов с PD-L1 экспрессией достигнуты следующие результаты: медианы ВБП для комбинации и сунитиниба на настоящий момент составили 13,8 мес. и 7,0 мес. соответственно. Снижение риска прогрессирования составило 38 %. В общей группе пациентов медиана ВБП для комбинации и сунитиниба составляет 13,3 мес. и 8,0 мес. соответственно. Снижение риска прогрессирования составило 31 % [7].

«Пациенты длительно получают авелумаб + акситиниб, и доля прекративших терапию ниже в группе комбинированного лечения, – подчеркивает И. В. Тимофеев. – Больные хорошо переносят терапию, и это тоже является благоприятным фактором для повышения эффективности лечения».

В течение последних двух лет появился ряд данных о преимуществах комбинированных режимов в другой категории пациентов – при наличии саркоматоидного компонента [8–10]. Поэтому в гайдлайнах EAU отмечено следующее: «Ипилимумаб + ниволумаб, акситиниб + пембролизумаб и авелумаб + акситиниб могут быть рекомендованы данной категории пациентов вместо монотерапии, направленной на VEFG».

«Мое глубокое убеждение состоит в том, что пациентам с неблагоприятными характеристиками болезни, требующим быстрого и глубокого ответа, комбинированная терапия не просто рекомендована, а обязательна», – подытоживает И. В. Тимофеев.

Долгосрочные эффекты

«Комбинированные режимы на основе акситиниба позволяют снизить риск смерти не только в группах промежуточного и плохого прогноза, но и в группе благоприятного прогноза, – продолжает И. В. Тимофеев. – Этот тренд справедлив как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе».

В качестве подтверждения эксперт приводит данные III фазы KEYNOTE-426. Пациенты со светлоклеточным мПКР, ранее не получавшие лечения (861 человек), рандомизировались 1:1 в группу комбинации пембролизумаб + акситиниб и сунитиниба [11]. Медиана общей выживаемости при длительном наблюдении для комбинации пембролизумаб + акситиниб составила 45,7 мес., снижение риска смерти — 33 %.

«В данном протоколе эффект терапии продолжался и после завершения курса лечения у пациентов, продолжавших лечение только акситинибом», – отмечает эксперт.

Кроме того, комбинация с акситинибом позволяет увеличить эффективность путем титрации дозы акситиниба.

«Если у пациента не развивается артериальная гипертензия, то дозировка акситиниба может быть увеличена, – подчеркивает эксперт. – Такой опыт есть у меня и у доктора А. С. Калпинского».

Согласно имеющимся на настоящий момент данным, проведение комбинированной терапии в первой линии не компрометирует эффективность последующих линий терапии. Однако экспертное сообщество высказывает мнение о некоторой неоднозначности выбора в последующих линиях терапии. В ходе прошедшего в текущем году конгресса AUA Dr. McDermott подчеркнул роль селективных ингибиторов HIF-2. Так, в текущем году обнародованы результаты применения белзутифана, уже зарегистрированного для применения у пациентов с мутациями в гене VHL. Примечательно, что 62 % пациентов успели получить 3 и более линий терапии до включения в протокол исследования. Тем не менее, согласно обнародованным на Genitourinary Cancers Symposium данным, у 64 % больных отмечено уменьшение таргетных очагов, 25 % пациентов имели объективный ответ и в 71 % случаев длительность ответа превысила 6 месяцев [12].

Ингибиторы HIF-2α могут стать следующим шагом в изменении стандартов лечения пациентов с мПКР. «Настоящие же рекомендации однозначно поддерживают применение комбинированных режимов, и для ряда пациентов назначение препаратов двух групп (ICI+TKI) больше, чем просто рекомендовано», – завершает И. В. Тимофеев.

01.11.2021

Партнёрский материал

Максимальный ответ в максимальной когорте

Использование иммунотерапии одновременно с химиотерапией или сразу после нее позволило достичь максимума по частоте и длительности ответа, а также расширило когорту пациентов, которые получают не только химиотерапию. О глобальном истощении популяции пациентов с метастатическим уротелиальным раком и обновленных рекомендациях международных сообществ – в экспертном мнении специально для РООУ.

Подробнее ⟶