Пыгамов Керим Гельдиевич

ординатор отделения онкоурологии "Первый Санкт-Петербургский государственный медицин-ский университет им. акад. И.П. Павлова" Минздрава РФ, г. Санкт-Петербург

Идеальный пациент для НАХТ

Как отобрать пациента с РМП для неоадьювантной химиотерапии на основе препаратов платины и как лечить тех, кто не удовлетворяет всем критериям? О современном состоянии проблемы – по данным актуальной литературы.

18.03.2021
Пыгамов Керим Гельдиевич

С 1980 г. используется неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) на основе препаратов платины (Flaig T.W. et. al., Urology 2011; Palou J., et.al., World J Urol,  2018).

К критериям для отбора пациентов для НАХТ на основе препарата цисплатины (Di Maria Jiang et.al., Nat Rev Urol 2021) относятся статус по шкале ECOG 0-1, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >60 мл/мин/1,73м2.  При этом, необходимо учитывать, что согласно данным Общего Терминологического Критериям Неблагоприятного Исхода четвёртого пересмотра, пациентам с сердечной недостаточностью (СН) < II функционального класса по шкале NYHA, нарушением слуха 0-2 степени (в связи с вероятностью снижения слуха на 19-20 дБ и потенциальной снижении слуха до 3-4 степени), периферической нейропатией 0-1 степени не рекомендована химиотерапия на основе препарата цисплатины (Glasky M.D. et.al., J Clin Oncol 2011, Glasky M.D. et.al., The Lancet 2011).

В связи с тем, что цисплатин является тяжёлым металлом и его фильтрация происходит в гломерулярном аппарате, цисплатин-ассоциированная нефропатия является значимой проблемой, характеризующаяся снижением СКФ, гипомагнезиемией, гипокалиемией (Di Maria Jiang et.al., Nat Rev Urol 2021). Применение 2-3 цикла цисплатина снижает уровень креатинина  на 23% от исходного (Latcha, S. et al. . Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2016).

Онкологическим пациентам, которым планируется НАХТ,  рекомендуется расчёт клиренса креатинина по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) с учетом площади поверхности тела (Torres da Costa e Silva et.al., Adv Chronic Kidney Dis 2018), что является действующей рекомендацией KDIGO (https://kdigo.org/guidelines/acute-kidney-injury/)

Singh A. и соавт. оценивали градацию нефропатии по уровню креатинина крови у пациентов после НАХТ на основе цисплатина:  G1 – незначительная (меньше 0,253 ммоль/л), G2 – обратимая (до 0,289 ммоль/л), G3 – значимая (до 0,380 ммоль/л), G4 – терминальная (выше 0,512 ммоль/л) (Singh A. et.al., J.Evalution Med.Dent.Sci 2016). В валидационных исследованиях пациенты, перенёсшие НАХТ дозо-плотной MVAC не имели нефротоксичность выше 3ст, а 1 и 2 стадии развилась у 82% пациентов (Muilwijk T.et.al., Transl Androl Urol 2019).

Как лечить не подходящих?

Режим MVAC с теми же препаратами, но назначенными в режиме высокой плотности (dose-dense), меньше влияет на функции органов и систем. В исследовании III фазы EORTC30924 проведено сравнение схемы дозо-плотной MVAC (ddMVAC) и схему стандартной MVAC. Результаты показали достоверную разницу в частоте полного опухолевого ответа, двухлетней выживаемости без прогрессирования (ВБП) и пятилетней общей выживаемости (ОВ) в пользу дозо-плотной MVAC (Sternberg et al., JCO 2001), при этом ретроспективный анализ 124 пациентов, получавших полную дозу MVAC с исходным уровнем СКФ >60 мл/мин/1,73м2 (n=94) и дозо-плотной MVAC с исходным СКФ <60 мл/мин/1,73м2 (n=30),  не показал статистической разницы в снижении СКФ и стадии хронической болезни почек (ХБП) (Koshkin V. S. et.al., Clin Genitourin Cancer 2018). Анализируя базы данных пациентов, которым выполнена цистэктомия в сочетании с НАХТ (по схеме MVAC и GC),  J.M. Loh и соавт. не получили различий в гематологической токсичности у пациентов с исходным уровнем СКФ >60 мл/мин/1,73м2 и СКФ <60мл/мин/1,73м2. (Loh, J. M., et.al.,Clin Genitourin Cancer 2018). Таким образом, подсчёт СКФ должен проводиться по калькулятору CKD-EPI с дальнейшим выбором терапии (стандартный MVAC или дозо-плотный MVAC). При получении данных СКФ <60 мл/мин/1,73м2 рекомендована дозо-плотная MVAC либо обсуждение пациента с медицинскими онкологами (химиотерапевтами) о проведении химиотерапии по платиносодержащей схеме неоадъювантной химиотерапии.

Кроме того уязвимым при НАХТ остается слуховой аппарат пациента. При снижении уровня СКФ в период получения химиотерапии The International Society of Geriatric Oncolgy рекомендовало для пациентов с СКФ 15-60 мл/мин/1,73м2 редуцировать дозу препарата цисплатин до 25-60 мг/м2 (Lichtman, S. M. et al., Eur. J Cancer 2007), а при выявленном снижении слуха на 19-20 дБ рекомендовано отказаться от проведения дальнейшей ХТ, в связи с высоким риском полной потери слуха.

По данным ретроспективного анализа пациентов, получавших ХТ на основе цисплатина (более 800 пациентов),  за период 1 год после терапии хроническая болезнь почек  2-3 степени встречалось  у 314 пациентов (44,6%) и у 26% наблюдалось восстановление функции почек  до 1-2 степени после 5 лет с момента терапии (Latcha S.et.al., CJASN 2016).

Калькуляторы для почек

Нефропатия – одна из основных проблем, препятствующих проведению неоадъюватной химиотерапии. В настоящее время различными ассоциациями рекомендуется использовать оценку функции почек по расчёту клиренса креатинина:
1. https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator https://www.asn-online.org/education/distancelearning/curricula/onco/
2. https://kdigo.org/wp-content/uploads/2016/10/KDIGO-2012-AKI-Guideline-English.pdf

Однако, есть более эксклюзивные ситуации. Рабочая группа защиты почек у пожилых людей (The Task Force On Renal Safety In The Elderly) рекомендует использовать формулу Кокрофта-Гольта (Cockroft-Gault) для подсчёта клиренса креатинина у пациентов пожилого возраста (Launay-Vacher V. et.al., Ann Oncol 2007).  Torres da Costa E.Silva и соавт. (Torres da Costa e Silva et.al., ACKD 2018) в проспективном исследовании не выявили разницу между подсчётами СКФ по клиренсу креатинина по формулам MDRD, Cockroft-Gault и CКD-EPI, однако онкологическим пациентам, планирующие НАХТ,  рекомендуется производить расчёт клиренса креатинина по формуле CKD-EPI (https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator).

Выводы и перспективы

На основании вышеизложенных данных, следует проводить тщательный отбор пациентов для начала НАХТ перед цистэктомией. Перед началом неоадъювантной химиотерапии необходимо оценивать функции почек, слухового аппарата, сердечно-сосудистой системы, периферической нервной системы, в связи с возможными нежелательными явлениями 3 и более степени. Работы над улучшением результатов лечения активно ведутся в настоящее время. Исследования NCT04383743, NCT03472274, NCT03620435 (для тримодальной терапии), MK-3475-905/KEYNOTE-905/EV-303, NCT02560636, NCT02256436 планируют оценить безопасность и эффективность использования иммунотерапии (применения препаратов группы ингибиторов PD1 и PD-L1) как в монорежиме, так и в сочетании с химиотерапией. Насколько это улучшит результаты лечения пациентов с РМП покажет ближайшее будущее. 

18.03.2021

Партнёрский материал

нмКРРПЖ: выбрать между эквивалентами

Еще в 2019 году на конгрессе ASCO Karim Fizazi обозначил проблему выбора между апалутамидом, энзалутамидом и даролутамидом. О сходстве и различиях новых антиандрогенов – в лекции, прочитанной М. И. Волковой во время конгресса РООУ-XV.

Подробнее ⟶