Носов Александр Константинович

к.м.н., доцент, член Правления РООУ, старший научный сотрудник, заведующий хирургическим отделением онкоурологии и общей онкологии ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова" Минздрава РФ, г. Санкт-Петербург

Сломанная колонна

Согласно отечественным рекомендациям и материалам мировых профессиональных сообществ, все препараты АДТ равноэффективны. Однако существуют две категории пациентов, для лечения которых, согласно мнению мирового профессионального сообщества, следует прецизионно подойти и в вопросе выбора действующего вещества АДТ. О выделенной, но не редкой категории пациентов, – в экспертном мнении.

19.01.2021
Носов Александр Константинович

Согласно руководству Metastatic Spinal Cord Compression: Diagnosis and Management of Patients at Risk of or with Metastatic Spinal Cord Compression, метастатическое поражение позвоночника наблюдается у 3–5 % онкологических пациентов, но чаще всего у пациентов со злокачественными новообразованиями груди, простаты и легких – в этой когорте больных метастатическое поражение позвоночника встречается у каждого пятого. NICE отмечает, что состояние, связанное с компрессией спинного мозга, часто имеет необратимые последствия физического и психологического состояния пациента и в итоге удорожает лечение и сложность ухода. Согласно позиции NICE, стратегия лечения пациента должна включать профилактику компрессии спинного мозга.

На этот счет в 2020 году EAU внесла правку, согласно которой при наличии угрозы компрессии спинного мозга предпочтительно назначение антагониста лютеинизирующего гормона (единственный антагонист ЛГРГ, предназначенный для лечения пациентов с мРПЖ, – дегареликс). Данная рекомендация отражена и в регламентах АОР и связана с механизмом действия препарата, который, являясь антагонистом ЛГРГ, моментально подавляет синтез тестостерона и не вызывает синдрома вспышки.

– Пациенты с симптоматическим мРПЖ или с угрозой компрессии не должны подвергаться риску обострения симптоматики в связи с синдромом вспышки при использовании аналогов ЛГРГ, – отмечает А. К. Носов. – Это обусловлено данными клинических исследований, посвященных дегареликсу, в которых продемонстрировано преимущество по сравнению с аналогами в частоте костных событий и в скорости купирования симптомов нижних мочевых путей.

Однако правка внесена с пометкой weak. И, конечно, само по себе назначение дегареликса нельзя считать профилактикой компрессии спинного мозга. Выбор действующего вещества андрогенной депривации – один из компонентов комплексного подхода терапии, при выборе которой имеет значение не только локализация метастазов. Снижение угрозы компрессии спинного мозга, вероятнее всего, потребует назначения комбинации АДТ с химиотерапией, что показано при высокой метастатической нагрузке.

– Да, больные с мРПЖ (и в том числе с угрозой компрессии спинного мозга) должны получать комбинированное лечение, – подчеркивает А. К. Носов. – Да, я начну с дегареликса, а далее в течение месяца в зависимости от степени снижения ПСА приму решение о комбинации. Также этого больного я обязательно проконсультирую с вертебрологом о возможности и необходимости хирургической фиксации, но, к сожалению, в нашей действительности это редко возможно из-за множественного поражения позвонков.

Пациентов с угрозой компрессии спинного мозга, которым может быть назначена только АДТ, исключительно мало – такими можно считать мужчин с 1–3 крупными метастазами, локализованными в осевом скелете.

Чайной ложкой

Чтобы понять, каково приходится вашему сердцу, попробуйте вычерпать ванну чайной ложкой за 15 минут. А потом повторяйте это снова снова… до конца жизни. Такой метафорой Joel Levy описывает ежедневную нагрузку здорового сердца, не отягощенного влиянием внешних факторов и медикаментов.

– Больные мРПЖ – это чаще всего люди пожилого возраста, отягощенные соматической патологией, прежде всего сердечно-сосудистой, – подчеркивает А.К.Носов. – Поэтому оценка кардиологических рисков должна быть проведена до начала лечения.

Даже при отсутствии отягощенного сердечно-сосудистого анамнеза андрогенная депривация увеличивает риски сердечно-сосудистых осложнений. Так, если использовать такой инструмент, как калькулятор риска сердечно-сосудистых осложнений JBS3, то при одинаковом и относительно стандартном профиле пациента применение аналога ЛГРГ в течение 6 месяцев увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений в течение 10 лет с 13 % до 24 %. При отягощенном же сердечно-сосудистом анамнезе эти осложнения уже влияют на общую выживаемость пациентов. Проблема кардиотоксичности лекарственной терапии мРПЖ существует с момента появления самой концепции гормональной терапии РПЖ. Еще эстрогены снижали опухолево-специфичную смертность, но негативно сказывались на общей продолжительности жизни за счет риска кардиологических осложнений. С появлением аналогов ЛГРГ риски сердечно-сосудистых осложнений несколько снизились, но не исчезли: последние 10 лет отмечена тенденция увеличения распространенности сердечно-сосудистых заболеваний уже в первые шесть месяцев использования аналогов ЛГРГ, при этом кардиологические осложнения остаются второй причиной смертности пациентов с мРПЖ.

– Больным с кардиологической патологией я предпочту назначить антагонист ЛГРГ, так как в 2013 году Albertsen P., et al и Tombal B., et al. представили независимые результаты анализа основных клинических исследований дегареликса в отношении риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений и смерти при использовании антагонистов или аналогов, продемонстрировав достоверное преимущество дегареликса, особенно у пациентов с кардиоваскулярной патологией в анамнезе, – отмечает А.К.Носов. – До настоящего времени исследований, опровергающих эти результаты, не представлено.

Риск кардиологических осложнений имеет место и при назначении абиратерона и энзалутамида. Так, в текущем году Grace Lu-Yao с соавторами в статье Mortality and Hospitalization Risk Following Oral Androgen Signaling Inhibitors Among Men with Advanced Prostate Cancer by Pre-existing Cardiovascular Comorbidities подчеркнули, что у пациентов с отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом увеличивается частота ранней кардиальной смертности при применении антиандрогенов – энзалутамида и абиратерона. Доцетаксел, разумеется, имеет еще большее негативное влияние на сердечно-сосудистую систему.

Однако если кардиотоксичность химиотерапии вроде бы понятна врачам и самим  пациентам, то осведомленность в отношении кардиотоксичности гормональной терапии не всегда полноценна. Так, Axel Merseburger с соавторами в статье, опубликованной в World Journal of Urology, отмечают, что ни кардиологически здоровые пациенты, ни те, кто имеет в анамнезе неблагоприятные сердечно-сосудистые события или заболевания, в большинстве случаев не осведомлены о кардиологических рисках, связанных с противоопухолевым лечением. Из более чем 400 пациентов 83 % имели повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений и только 8 % были осведомлены о возможном неблагоприятном влиянии гормональной терапии на кардиологические события. Аналогичное заключение было сделано и по результатам исследования, представленного в текущем году на ASCO. В работе Assessment and Management of Cardiovascular Risk Factors Among US Veterans with Prostate Cancer-Initiating Androgen Deprivation Therapy показано, что в общей сложности 54,6 % пациентов прошли оценку сердечно-сосудистого фактора риска, и этот показатель улучшился с 26,1 % в 2001 году до 76,8 % в 2017 году. Тем не менее применение гормональной терапии не было связано с клинически значимыми более высокими показателями оценки или лечения сердечно-сосудистых факторов риска [10].

В нашей стране такие исследования не проводились, но в целом ситуация, скорее всего, окажется схожей. Показательно, что в отмеченном выше исследовании при наличии кардиологических рисков не было кардинальных изменений в подходах к лечению или рекомендаций к изменению образа жизни или питания. Хотя, как отмечает EMA, данные о кардиологическом анамнезе должны быть учтены до начала терапии и при формировании персональных рекомендаций пациенту – как по мониторингу состояния, так и по образу жизни [11].

– Кроме обследования у кардиолога до начала лечения больные, получающие гормональную терапию, должны регулярно наблюдаться у данного специалиста для своевременной диагностики прогрессирования сердечно-сосудистой патологии и ее коррекции.

Согласно рекомендациям EAU, при наличии отягощенного кардиального анамнеза целесообразным может быть назначение дегареликса, имеющего меньшую кардиотоксичность. Но, опять же, само по себе назначение дегареликса не является единственным и основным способом снижения кардиологических рисков. Стоит обратить внимание на метод ABCDE, предложенный в 2016 году Santos et al.: A – Awareness of aspirin, B – Blood Pressure, C – Cholesterol and Cigarets, D – Diet and Diabets, E – Exercise. Контроль диабета и регулярные физические упражнения американские и европейские специалисты приравнивают по значимости к регулярному мониторингу интервала QTc на электрокардиограмме, и их значимость также отмечена в текущей редакции рекомендаций EAU.

  • Подход к отмеченным группам пациентов должен быть комплексным, и выбор лекарственного препарата является не единственным компонентом эффективного лечения, – подытожил эксперт.

Да, мировое сообщество выделяет две категории пациентов, для которых значение может иметь и выбор действующего вещества АДТ. И следует  помнить, что выделенная, но не редкая категория пациентов, требует всестороннего внимание и только выбор АДТ не расставляет все точки над “I”.

19.01.2021

Партнёрский материал

нмКРРПЖ: выбрать между эквивалентами

Еще в 2019 году на конгрессе ASCO Karim Fizazi обозначил проблему выбора между апалутамидом, энзалутамидом и даролутамидом. О сходстве и различиях новых антиандрогенов – в лекции, прочитанной М. И. Волковой во время конгресса РООУ-XV.

Подробнее ⟶