Волкова Мария Игоревна

д.м.н., профессор, член Правления РООУ, ведущий научный сотрудник урологического отделения ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина" Минздрава РФ, г. Москва

Первый выбор второй линии

Первый выбор второй линии В отечественных рекомендациях профессиональных сообществ появился кабозантиниб — антиангиогенный препарат, одобренный FDA для применения при метастатическом почечно-клеточном раке (мПКР) свыше 3 лет назад. О том, почему эта правка все еще своевременна, — в специальном материале УС.

03.03.2020
Волкова Мария Игоревна


В текущем году в российские клинические рекомендации включен новый для России препарат — кабозантиниб. Одобрение FDA он получил более 3 лет назад, и тогда же международные профессиональные ассоциации (NCCN, EAU) включили его в свои гайдлайны. За этот период трижды пересматривались стандарты лечения мПКР; иммунотерапия и комбинации с иммуноонкологическими препаратами рекомендованы в 1-й и 2-й линиях терапии. Тем не менее назвать появление кабозантиниба лишним и уже не нужным нельзя.

«До появления ингибиторов иммунных контрольных точек в 1-й линии терапии мы рассматривали в качестве основной опции последующего лечения ниволумаб, — отметил в интервью изданию Targeted Oncology д-р Earle Burgess. — Я думаю, что с дальнейшим распространением иммунотерапии вариант его применения во 2-й линии становится все менее подходящим и обоснованным. В будущем мы все чаще будем обращаться к возможностям антиангиогенной терапии».

Вторая линия

Иммунотерапия становится все более доступной. Кроме того, появляются возможности комбинированного лечения: комбинации ипилимумаб + ниволумаб, пембролизумаб + акситиниб рекомендованы в 1-й линии терапии.

И, хотя иммунотерапия признана международным стандартом инициального лечения мПКР, большинство отечественных пациентов в этом качестве пока получают антиангиогенную терапию. Резистентность к ней развивается через 8–11 месяцев. Востребованность же 2-й линии высока, и количество кандидатов для ее проведения с увеличением доступности иммунотерапии будет расти.

Каким может быть конкретный выбор для этого лечебного этапа? Среди режимов предпочтения зарегистрированы ниволумаб, кабозантиниб, ленватиниб + эверолимус и акситиниб.

Акситиниб — достаточно давно известный мультикиназный ингибитор, зарегистрированный по результатам исследования AXIS. В контексте современных стандартов и возможностей лечения это препарат, применяемый в комбинации с пембролизумабом, но не в монорежиме. Он, безусловно, сохраняется в рекомендациях, однако частота его назначения в реальной практике снижается.

В свою очередь, ниволумаб занял свое место в рекомендациях по результатам исследования CheckMate 025. Частота объективных ответов при его назначении составила 21 %. Однако эти протоколы различаются как по количеству участников, так и по конечным точкам. Медиана беспрогрессивной выживаемости не отличалась в группах лечения и контроля, что часто имеет место в исследованиях с иммуноонкологическими препаратами. В то же время медиана общей выживаемости оказалась не только достоверно выше, но и клинически значима: 25,8 против 19 мес. соответственно. Помимо этого, не было выявлено влияния статуса PD-L1, что позволяет не выполнять тестирование перед назначением иммунотерапии в клинической практике.

Наиболее значимо ниволумаб увеличивает общую выживаемость у больных с факторами риска, то есть имеющих промежуточный и плохой прогноз. Переносится препарат хорошо: в регистрационном исследовании прекращение лечения потребовалось всего в 8 % случаев. Наиболее значимым недостатком следует считать невозможность коррекции дозы; в случае развития тяжелых нежелательных явлений терапию приходится отменять.

Несмотря на все преимущества, потребность в ниволумабе как средстве 2-й линии терапии мПКР снижается вследствие смещения ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ) в 1-ю линию.

«По большому счету нам придется выбирать между кабозантинибом и комбинацией ленватиниба с эверолимусом», — полагает E. Burgess. Такова наиболее ожидаемая тенденция изменения терапевтических стандартов через ближайшие 2–3 года, что связано с перемещением ниволумаба в 1-ю линию терапии и растущим распространением в клинической практике ингибиторов ИКТ.

Комбинация ленватиниба с эверолимусом вошла в стандарты лечения по результатам небольшого исследования II фазы, объединившего пациентов, получавших ранее антиангиогенную терапию (NCT01136733). Исследуемые были рандомизированы на три группы: получавшие ленватиниб в сочетании с эверолимусом либо каждый из препаратов в монорежиме. Комбинация продемонстрировала беспрецедентно высокую частоту объективных ответов (43 %), а кроме того, обеспечила значительное преимущество выживаемости без прогрессирования — почти 15 мес. против 5 и общей выживаемости (25,5 против 15,5 мес.). Однако тяжелые нежелательные явления были зарегистрированы более чем у 70 % больных: каждый 4-й пациент был вынужден прерывать лечение, и коррекция дозового режима осуществлялась в 88 % случаев.

«Если рассматривать выбор между кабозантинибом и комбинацией ленватиниб + эверолимус, то я выскажусь в пользу кабозантиниба в силу того, что он одобрен по результатам крупного клинического исследования III фазы, в то время как комбинация ленватиниб + эверолимус — по результатам небольшого исследования II фазы, — подчеркивает д-р Burgess. — Кроме того, переносимость кабозантиниба значительно лучше».

Первый выбор второй линии

Кабозантиниб представляет собой мультикиназный ингибитор. Он блокирует действие целого ряда рецепторных тирозинкиназ, включая VEGFR, MET и AXL. Предполагается, что способность ингибировать MET и AXL позволяет кабозантинибу преодолевать резистентность к антиVEGF терапии.

Помимо своего прямого проивоопухолевого действия, кабозантиниб также обладает иммуномодулирующей активностью, что делает его привлекательным «партнером» для комбинации с иммунотерапией (ниволумабом, ипилимумабом, пембролизумабом, авелумабом). Помимо комбинированного лечения с иммунопрепаратами, на сайте clinicaltrials. gov зарегистрированы протоколы, в которых кабозантиниб прицельно исследуется в сложных клинических ситуациях — например, у пациентов с метастазами в головной мозг, лиц старшей возрастной группы, несветлеклеточном ПКР и ряде других.

В США и Европе кабозантиниб вошел в клиническую практику еще в 2016 году. Сначала препарат был зарегистрирован для терапии пациентов с рПКР, которые ранее получали антиангиогенные ТКИ (на основании результатов исследования METEOR). Спустя год кабозантиниб также был одобрен для 1-й линии терапии рПКР промежуточного и плохого прогноза (на основании результатов исследования CABOSUN). Данные регистрационных исследований позволили включить препарат во все профессиональные клинические рекомендации. С 2019 года появилась возможность применять кабозантниб и в России.

В исследовании METEOR кабозантиниб назначался пациентам с метастатическим светлоклеточным раком почки, которые ранее получили как минимум одну линию терапии ингибиторами тирозинкиназы. Больные получали кабозантиниб (60мг ежедневно) или эверолимус в стандартной дозе. В каждую группу были включены свыше 300 пациентов, среди которых 85 % имели благоприятный или промежуточный прогноз по MSKCC и 13 % — плохой, у 60 % были метастазы в легких, у 30 % — в печени, у 20 % — в костях. Большая часть пациентов (71 %) в рамках данного протокола получила кабозантиниб во 2-й линии терапии.

По результатам исследования кабозантиниб вдвое увеличил выживаемость без прогрессирования (7,4 против 3,9 мес., р <0,001), позволил добиться большей частоты объективных ответов (17 против 3 %) и общей выживаемости (21,4 против 17 мес., p = 0,0002) по сравнению с эверолимусом.

В подгрупповом анализе исследования METEOR кабозантиниб продемонстрировал преимущество перед эверолимусом во всех выделенных группах, независимо от количества линий предшествующей терапии, локализации метастазов, уровня экспрессии MET.

Продолжительность и качество жизни пациентов с мПКР зависят от количества доступных вариантов адекватного лечения.

Нежелательные явления 3–4 степени чаще отмечались в группе кабозантиниба (71 против 60 %), однако частота отмены терапии из-за их возникновения была сопоставимой в обеих группах лечения (12 против 11 %), а длительность терапии была в 2 раза больше в группе кабозантиниба по сравнению с эверолимусом (8,4 против 4,4 мес.). Качество жизни при назначении кабозантиниба оказалось не хуже, чем для эверолимуса, а с течением времени появилось преимущество, связанное с отсроченным прогрессированием.

Кабозантиниб наряду с ниволумабом входит во все зарубежные и отечественные рекомендации в качестве стандарта терапии 2-й линии пациентов с мПКР после предшествующей антиангиогенной терапии. 23 Тема номера «Урология сегодня» № 5 2019 (59).

Одно из важных преимуществ, которые стоит учитывать при выборе 2-й линии, — это скорость ответа. Медиана ответа кабозантиниба в два раза короче, чем у ниволумаба. Кроме того, кабозантиниб эффективен во всех прогностических группах; несколько меньшие преимущества получают лишь пациенты с плохим прогнозом. Для ниволумаба же, напротив, незначительное преимущество есть у категории больных хорошего прогноза. Вполне возможно, что эти факторы будут иметь значение при выборе лечения.

Заключение

По ситуации на 2020 год кабозантиниб рассматривается как альтернатива начальной терапии в случаях плохого и промежуточного прогноза и как препарат выбора — во 2-й линии лечения. Тем не менее сохраняются категории больных, для которых и альтернатива инициального лечения представляет собой, по существу, безальтернативный выбор. «Для пациентов с аутоиммунными заболеваниями или перенесших трансплантацию органов кабозантиниб остается практически единственной опцией уже в 1-й линии терапии», — говорит д-р Ajjai Shivaram Alva.

Кроме того, основное преимущество кабозантиниба, многократно подчеркнутое в проспективных и ретроспективных исследованиях, — высокая скорость терапевтического ответа, превосходящая таковую у других лекарственных средств 1-й и 2-й линии. Именно эта характеристика возводит препарат на уровень практически безальтернативного выбора — в любой из двух терапевтических линий — для имеющих обширные жизнеугрожающие метастазы. Более того, в реальных клинических условиях он может быть и препаратом 3 ряда — например, если больной изначально получал антиангиогенную терапию и ниволумаб во 2-й линии, то следующим этапом может стать именно кабозантиниб.

Сколь бы отсроченной ни оказалась соответствующая правка в рекомендациях, появление ее и самого препарата в РФ — значительное событие для врачей и их пациентов. Ведь продолжительность и качество жизни пациентов с мПКР зависят от количества доступных вариантов адекватного лечения. И чем их больше, тем вероятнее подобрать ту терапию, которая подойдет конкретному пациенту.


Источник: «Урология сегодня» № 5 2019 (59)

03.03.2020

Партнёрский материал

нмКРРПЖ: выбрать между эквивалентами

Еще в 2019 году на конгрессе ASCO Karim Fizazi обозначил проблему выбора между апалутамидом, энзалутамидом и даролутамидом. О сходстве и различиях новых антиандрогенов – в лекции, прочитанной М. И. Волковой во время конгресса РООУ-XV.

Подробнее ⟶