Новости

06.03.2020

мПКР: рекомендации меняются

Мировые профессиональные сообщества меняют рекомендации по системной терапии метастатического почечно-клеточного рака (мПКР). Изменения уже приняты и в России. О главных из них — в материале от участника исследования KEYNOTE-426, на основании которого и происходит пересмотр гайдлайнов.

Борис Яковлевич Алексеев Д.м.н., проф., зам. генерального директора по науке ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ.

 

Борис Яковлевич Алексеев

Д.м.н., проф., зам. генерального директора по науке
ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ.

 

В течение последних лет клинические рекомендации по терапии почечно-клеточного рака меняются ежегодно. Но нерешенными вопросами при лечении пациентов с распространенным метастатическим процессом (мПКР) оставались длительность общей выживаемости и увеличение выживаемости без грессирования (ВБП).

Еще в 2006 г. N. J. Vogelzang назвал ситуацию с выбором терапии для мПКР «смущением от изобилия» — embarrassment of riches. Эта идиома отражает сложность выбора в случае, когда все предлагаемые варианты сравнимо эффективны. Изменения прошедших лет не позволяли решить проблему выбора: общая выживаемость пациентов кардинально не увеличилась. Эта проблема понятна и очевидна для каждого практикующего онкоуролога. Поэтому и пересмотр рекомендаций — больше, чем просто ожидаемое событие.

Комбинация в терапии первой линии мПКР

NCCN уже обновили рекомендации, отметив, что комбинация пембролизумаба с акситинибом является приоритетной опцией в качестве 1-й линии терапии для пациентов с мПКР всех групп прогноза. Аналогичные изменения ожидаются в документах других профессиональных сообществ.

Новые версии клинических рекомендаций ведущих профессиональных онкологических ассоциаций РФ (RUSSCO1 и АОР2) уже доступны практикующим онкоурологам и химиотерапевтам. В них кардинальным образом пересмотрены подходы к старту терапии для пациентов с мПКР: в 1-й линии приоритетной опцией для всех групп риска становится комбинация пембролизумаба с акситинибом. Обоснованием явились результаты исследования КEYNOTE-426, в котором приняли участие почти 900 пациентов. Именно результаты этого исследования, озвученные в феврале 2019 г. на конгрессе ASCOGU, задали вектор научной дискуссии в ушедшем году и обеспечили эти обновления.

Проф. Brian Rini в интервью ASCO Post отметил, что результаты KEYNOTE-426 превзошли ожидания исследователей — несмотря на то что предшествующие данные и понимание биологического механизма ответа на терапию давали основания для оптимистичных ожиданий. «Полученные результаты являются непревзойденными для мПКР, они лучше, чем мы могли предположить», — отметил B. Rini на конгрессе ASCO в 2019 г.

Комбинация пембролизумаб + акситиниб позволяет достоверно увеличить достигнутые ранее показатели общей выживаемости. Частота полных и частичных регрессий на фоне комбинированной терапии составила 59 % — такого не наблюдалось до этого ни разу в исследованиях III фазы. Полная регрессия опухоли отмечена у 58 % пациентов, частичная — у 50,3 %. Медиана ВБП составила 17,1 мес.

На сегодняшний день это самый значительный показатель, достигнутый в исследованиях III фазы у больных с мПКР. Преимущество перед сунитинибом составляет 6 мес. Причем 12- и 18‑месячная общая выживаемость были на 10 % выше в группе комбинации пембролизумаба и акситиниба; в период наблюдения в ней умерли 13,7 % больных и 22,5 % — в группе сунитиниба.

Комбинированная терапия одновременно подавляет ангиогенез опухоли (эффект применения ингибитора тирозинкиназ — акситиниба) и предотвращает уклонение опухоли от иммунного контроля. В отличие от других доступных в России комбинаций, режим пембролизумаб + акситиниб продемонстрировал преимущество в терапии 1-й линии перед сунитинибом во всех группах прогноза. «Показательно, что преимущество комбинированного подхода даже в большей степени выражено в группах плохого и промежуточного прогноза», — отметил проф. Thomas Powles в дискуссии, прошедшей на ASCO в 2019 году.

На чем основан полученный результат? В отношении мПКР доказанную эффективность имеют как ингибиторы VEGFR, так и ингибиторы иммунных контрольных точек. Но, в отличие от некоторых других иммуноонкологических препаратов, пембролизумаб — ингибитор рецептора PD-1, а не его лиганда PD-L1. Не исключено, что ингибиторы рецептора PD-1 имеют большую биологическую активность в сравнении с ингибиторами его лиганда (PD-L1). Такое мнение в ходе конгрессов ASCO-GU и ASCO высказывали T. Powles, B. Rini и R. Motzer.

Кроме того, таргетные препараты могут усиливать действие иммуноонкологических средств за счет влияния на сосудистую сеть опухоли и увеличения фильтрации. Вероятнее всего, таргетная терапия может дополнять и увеличивать эффективность иммунотерапии.

Рекомендации на опережение

В октябре 2019 г. состоялся Европейский форум EHFG (European Health Forum Gastein), неформально считающийся «Давосом в области здравоохранения» и организованный ECCO (European Cancer Organization), EFPIA (The European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations), OECI (The Organization of European Cancer Institutes) и ECPC (European Cancer Patient Coalition). Организаторы отметили, что рост онкологических заболеваний — общемировой тренд, и он останется таковым в течение ближайших 20 лет.

В России ПКР представляет серьезную проблему: занимает до 4,7 % в структуре онкологических заболеваний, а по темпам прироста он находится на втором месте. Самые высокие показатели заболеваемости наблюдаются в Уральском, Сибирском и Дальневосточном федеральных округах.

Однако необходимо помнить, что в отношении почечно-клеточного рака рост заболеваемости связан не столько с влиянием экзогенных факторов, сколько с улучшением диагностики — развитием таких инструментальных методов, как КТ и МРТ, благодаря которым в ряде случаев рак почки является случайной находкой. Кроме того, на статистику влияет продолжительность жизни: люди стали доживать до развития опухолей.

Как отметили эксперты EHFG, важна не только заболеваемость, но и соотношение заболеваемость / смертность. Этот параметр напрямую связан с затратами на исследования и борьбу с болезнью. Так, в Швейцарии, Германии, Австрии они в 2–3 раза выше, чем в среднем по Европе, и в 6–7 раз, чем в Румынии, хотя каждая из стран выделяет примерно одинаковую долю от своего ВВП. В среднем по Европе эта цифра немного превышает 8 % (по данным прошлого года).

В России смертность от рака почки уменьшается: за последние 10 лет этот показатель снизился на 15,5 %. И в этом контексте нельзя не упомянуть активное участие российских ученых и экспертных центров в международных протоколах по лечению рака почки. Сегодня в России есть возможность получать новые лекарственные средства, и активность научного сообщества поддерживает возможности решения таких вопросов. Так, участие российских клиник в исследовании KEYNOTE-426 позволило специалистам получить опыт применения новой комбинированной терапии и увеличило доступность этого лечения для пациентов.

В апреле 2019 г. в США, затем в сентябре того же года в Европейском союзе впервые для рака почки была одобрена комбинация «иммунотерапия + таргетная терапия» в качестве 1-й линии. Уже в ноябре 2019 г. в России одобрено показание для пембролизумаба в комбинации с акситинибом в терапии 1 линии больных мПКР.

Российское общество онкоурологов (РООУ) поддерживает внесение данного режима терапии в рекомендации по лечению распространенного ПКР, а также его внедрение в широкую клиническую практику.

Нежелательные явления

Для иммунотерапии и таргетной терапии характерны определенные побочные реакции. При их совместном использовании токсичность возрастает. Об этом нужно знать и помнить, осуществлять тщательное наблюдение за больными и стремиться выявлять нежелательные явления как можно раньше. Купировать их развитие можно, временно прерывая прием одного или другого препарата. Поэтому важно объяснять пациенту, что нужно вовремя сообщать врачу обо всех изменениях в самочувствии.

Важно, что частота нежелательных эффектов практически одинакова при применении препаратов в комбинации и сунитиниба в монорежиме. Но ингибиторы иммунных контрольных точек изменяют спектр этих нежелательных явлений. Поэтому необходимо обращать внимание на симптомы возможных аутоиммунных реакций, как правило — на кожные проявления. Могут развиться аутоиммунный колит, который проявляется диареей; аутоиммунный гепатит, тиреоидит, пневмонит, аутоиммунный нефрит, гипофизит и т. д. С одной стороны, эти явления не столь серьезные, как, например, обусловленная химиотерапией гематологическая токсичность или тяжелые реакции при таргетной терапии, но, с другой стороны, при несвоевременном выявлении процесс может стать необратимым. Поэтому онкоуролог должен быть готов к изменению рекомендаций: врач должен постоянно обучаться и быть готовым принимать и использовать те новые и эффективные методы лечения, которые появляются почти каждый год.

При имеющихся возможностях лечения вопрос увеличения выживаемости больных связан в том числе и с обучением специалистов: им необходимо ориентироваться в том, для лечения каких больных и при каких факторах применять существующие варианты терапии, следует знать все побочные реакции и быть готовыми принимать контрмеры при их появлении.

На основании результатов, полученных в рандомизированном исследовании III фазы CheckMate 214, комбинация ниволумаба с ипилимумабом и последующей монотерапией ниволумабом вошла в международные (ESMO, EAU) и национальные (NCCN) рекомендации в качестве стандарта (или предпочтительной опции) 1-й линии терапии светлоклеточного метастатического ПКР групп промежуточного и плохого прогноза по IMDC.

Заключение

Эра иммунотерапии уже наступила — комбинация ипилимумаб и ниволумаб в 2019 г. вошла в 1-ю линию терапии мПКР (на основании исследования CheckMate 214). В 2019 г. были опубликованы данные других клинических исследований (IMmotion151, KEYNOTE-426 и JAVELIN Renal 101), оценивших возможность применения иных вариантов комбинаций иммуноонкологических препаратов, а именно: атезолизумаб + бевацизумаб, пембролизумаб + акситиниб, авелумаб + акситиниб, которые также превзошли сунитиниб по эффективности.

Такое изобилие данных не позволяет говорить о единственно возможном правильном выборе. Тем более что прямых сравнений ни по одной из комбинаций не было. Впору призывать на помощь искусственный интеллект: как отметили участники EHFG, действительно, такой массив данных со столь множественными переменными предстоит внимательно анализировать и, вероятно, не без участия IT-алгоритмов.

Вместе с тем Junpeng Wang с соавт. провели в текущем году масштабный анализ данных по 25 РКИ,  объединившем более 13 тыс. пациентов. В данном метаанализе было показано, что комбинированный режим пембролизумаб + акситиниб по общей выживаемости — первый и пока непревзойденный выбор. Выбор, позволяющий расставить приоритеты, несмотря на embarrassment of riches — смущение от изобилия.

На сегодняшний день ситуация такова. Что будет далее — покажут новые клинические исследования, которые, несомненно, привнесут еще больше возможностей и ответят на многие вопросы правильного выбора онкоурологом последовательности терапии.


ИСТОЧНИК: «Урология сегодня» №5 2019 (59) | www.urotoday.ru