Новости

01.03.2020

Не безумный агрессор

Даже на ранней стадии онкологическое заболевание — уже системный процесс. О «подготовке почвы» и «гербицидах» — в материале, полученном от заявителей на грант ESMO.

Около 90 % смертей онкологических пациентов связано с распространением метастазов [1]. Изначально ученые объясняли метастазирование исключительно с анатомо-физиологической точки зрения (распространением опухолевых клеток с током крови и лимфы либо непосредственной имплантацией в расположенные рядом ткани). Но уже общепринята и развита «теория семян и почвы», предложенная в 1889 г. Стивеном Педжетом [2]. Согласно современному представлению, метастазирование — упорядоченный процесс кооперации и взаимодействия на клеточном и молекулярном уровнях.

Военная стратегия

Формирование преметастатической ниши — скорее спланированная военная операция, а не продвинутое сельское хозяйство. Несмотря на высокие показатели летальности, распространение опухолевых клеток по организму — крайне неэффективный процесс с показателем «всхожести» 0,01 %. Именно такая доля рассеянных клеток дает начало новому опухолевому очагу [3]. Большинство «семян» уничтожается иммунной системой, а выжившие длительное время находятся в неактивном состоянии, пока их не «разбудят» триггеры.

Да, здоровые ткани имеют многоуровневые системы защиты, и для эффективного «высевания» опухолевых клеток должны появиться:
– брешь сосудистого барьера для обеспечения пути проникновения;
– подавление местного сопротивления ткани;
– доступное питание и коммуникационная система для дальнейшего прогрессирования.

Исследования данных аспектов в течение последних лет позволили сформулировать определение «(пре)метастатическая ниша» — комплексное понятие, объединяющее стромальные клетки, клетки иммунной системы, микроциркуляторное русло, экстрацеллюлярный матрикс и их изменения при взаимодействии с первичной опухолью (преметастатическая ниша) и непосредственное взаимодействие с опухолевыми клетками при достижении ими пункта назначения для формирования вторичного опухолевого очага (метастатическая ниша).

Современные данные подтверждают: изменения в органах и тканях происходят еще до метастазирования. Правда, процесс этот столь продуман, что язык не поворачивается продолжать сравнения с аграрными технологиями. Тогда напрашиваются военные аналогии: подготовка тыла, вербовка, высадка десанта… Кто же они — «вербовщики», отвечающие за этот процесс?

Первичная опухоль играет главную роль в формировании преметастатической ниши, и действует она на расстоянии, в том числе бесконтактно [4]. Основные ее помощники — экзосомы, те самые «клеточные мусорные бачки», за исследование которых в 2013 году была вручена Нобелевская премия Джеймсу Ротману, Рэнди Шекману и Томасу Зюдофу [5]. Экзосомы перевозят от материнской опухоли цитокины, транскрипционные факторы, факторы роста и другие биологически активные молекулы, такие как микроРНК, LncРНК и т. д. В эксперименте показано, что именно экзосомы «обучают» органы быть «дружелюбными» и «гостеприимными» по отношению к метастазам [6]. Кроме того, они способны передавать в область метастазирования приобретенную устойчивость к терапии или иные сверхспособности первичной опухоли [7]. Следует отметить, что количество выделяемых опухолью экзосом увеличивается при гипоксии, которая возникает при прогрессии первичной опухоли, когда рост сосудов не успевает за активным деление клеток [8].

Итак, опухоль посредством экзосом начала воздействовать на ткани для обеспечения будущего метастатического поражения. Во-первых, в месте проникновения метастатического клона отмечается нарушение сосудистой проницаемости для облегчения его внедрения. Экспериментальное введение опухолевых экзосом, содержащих miR-105, приводило к нарушению плотных контактов между эндотелиоцитами в органах, наиболее часто подверженных воздействию метастазов [9]. Во-вторых, для движения метастатического клона из сосуда в ткани необходимы изменения экстрацеллюлярного матрикса органа-реципиента, поскольку в норме он непригоден для прикрепления и миграции опухолевых клеток. Подобные диверсии не под силу выполнить опухолевым экзосомам в одиночку, поэтому здесь в игру вступают «рекрутированные» ими клеточные популяции, а именно макрофаги [10].

Причины «отсева»

Половой член — не лучшая «почва» для развития метастазов какой бы то ни было опухоли. Вторичное злокачественное новообразование этого органа — исключительно редкое явление, несмотря на его обширную васкуляризацию. Учитывая физиологию эрекции, эксперты отмечают несоответствие между относительным кровоснабжением и редкостью пениса как локализации вторичной злокачественности. Обращаясь к теории «почвы и семян», Luigi Mearini подчеркивает, что половой член не является идеальной средой (почвой) для неопластического посева в силу именно интенсивного венозного оттока [16]. Даже при соблюдении других условий опухолевые клетки просто не успевают задержаться. Однако если отток нарушается из-за венозной или лимфатической окклюзии, например при наличии опухоли в соседних мочеполовых органах или при обширном заболевании тазовой области, процесс «посева» опухолевых клеток может быть облегчен.

Например, экзосомы СТ26 колоректального рака еще до метастатического поражения сторожевого лимфатического узла запускают рост лимфатических сосудов через сосудистый фактор роста С (VGEF-C), выделяемый макрофагами, поглотившими данные экзосомы [11]. А протоковая аденокарцинома поджелудочной железы рекрутирует макрофаги в преметастатическую нишу в печени: они активируют резидентные звездчатые клетки, трансформируя их в миофибробласты, которые делают строму органа более фиброзной — это создает необходимые физические характеристики для роста опухолевых клеток [12]. Кроме того, клетки метастатического клона перемещаются в тканях органа-реципиента по микротрекам, проложенным макрофагами в экстрацеллюлярном матриксе.

Подавление местного сопротивления ткани — не менее сложный и захватывающий процесс. Представим себе «линию фронта»: с одной стороны — сдерживающие рост метастаза CD8+ Т-лимфоциты и NK-клетки, а с другой — промоторы опухолевого роста: макрофаги типа М2 и определенные клетки миелоидного ряда (myeloid-derived suppressor cells — MDSCs). Примечательно, что количество лимфоцитов вокруг метастазов всегда меньше, чем в первичной опухоли. А в эксперименте показано, что нейтрофилы могут появляться в местах метастазирования и даже способны активировать неактивные опухолевые клетки, уже находящиеся там [13]. Подавление эффективности противоопухолевой защиты Т-лимфоцитов и NKклеток происходит в том числе из-за изменения метаболизма в метастатической нише. Кроме того, экзосомы также могут нести лиганды запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1), подавляющие функциональные возможности Т-лимфоцитов, и запускать их апоптоз, сдвигая равновесие в сторону уклонения опухолевых клеток от иммунного надзора [14].

Профилактика ниш

Под описанием этих почти сказочных процессов — глубокие и сложные клеточные и молекулярные механизмы, обесценивающие труд многих онкологов. И если уж изначально теория связана с засеванием почвы, то уместной может быть метафора основного научного поиска — противоопухолевые «гербициды». Да, именно такого рода препараты и стратегии будут вскоре разработаны для профилактики метастазирования.

Конечно, наиболее очевидным способом профилактирования метастатических ниш кажется циторедуктивная терапия, эффективность которой для многих заболеваний подтверждена даже в случае наличия метастазов [15]. Но, вероятно, ученым удастся разработать и внедрить в практику способы блокирования опухолевых экзосом и цепи событий, связанной с запуском ими изменения опухолевого микроокружения. Таким образом, пристальное внимание к этой проблеме и изучение принципов формирования (пре) метастатической ниши могут стать теоретической основой для профилактики метастатического поражения и ингибирования трансформации микрометастазов в макрометастазы.


Источник: «Урология сегодня» № 5 2019 (59)

Список литературы находится в редакции