Новости

28.10.2019

Андрогенная кардиодепривация

Россия присоединяется к PRONOUNCE — исследованию, призванному оценить эффективность и безопасность андрогенной депривационной терапии у пациентов с кардиологически осложненным анамнезом. О том, как не превратить андрогенную депривацию в кардиологическую, УС рассказал эксперт, ставший инициатором участия россиян в клиническом исследовании.

Борис Яковлевич Алексеев Д.м.н., проф., зам. генерального директора по науке ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ.

 

Борис Яковлевич Алексеев

Д.м.н., проф., зам. генерального директора по науке
ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ.

 

 

К настоящему времени 10 клиник из разных регионов РФ стали центрами набора пациентов для участия в исследовании PRONOUNCE (A Trial Comparing Cardiovascular Safety of Degarelix Versus Leuprolide in Patients With Advanced Prostate Cancer and Cardiovascular Disease).

В протокол могут быть включены пациенты, требующие назначения андрогенной депривационной терапии (АДТ) и имеющие предшествующую историю кардиологических заболеваний.

Как отмечается на ресурсе https://dmkattrials. gov, критериями исключения станут острое кардиологическое состояние за предшествующий включению в исследование 30-дневный период и проведение гормональной терапии по поводу рака предстательной железы (РПЖ) в случае, если она не была завершена по меньшей мере за 12 месяцев до начала исследования.

Первичной конечной точкой определено появление комплексного неблагоприятного сердечно-сосудистого осложнения (НССО; Composite Major Adverse Cardiovascular Event, MACE), охарактеризованного как нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт. Кроме того, запланирован учет по другим нежелательным кардиоваскулярным событиям.

Критерии набора и протокол наблюдения за пациентами довольно сложны и требуют участия не только онкоурологов, но и кардиологов. Поэтому в центрах, ведущих набор пациентов, будут объединены междисциплинарные усилия.

Связь с ССЗ

«Важно осознавать взаимосвязь андроген-депривационной терапии и сердечно-сосудистых осложнений, так как многие из факторов риска самого рака простаты (возраст, курение, характер питания и ожирение) являются таковыми и в отношении сердечно-сосудистых осложнений, в связи с чем оценивать вклад противоопухолевой гормональной терапии в их развитие и установить ее прямое влияние на сердце довольно сложно», — отмечают C . Melloni и M .T. Roe в статье, опубликованной в нынешнем году и посвященной вопросам кардиальных осложнений у пациентов с РПЖ [1].

Необходимость проведения PRONOUNCE стала очевидной в 2013 году — после объявления на конгрессе EAU данных ретроспективного анализа, продемонстрировавшего меньшую кардиотоксичность единственного антагониста ЛГРГ, предназначенного для АДТ при метастатическом РПЖ [2]. Анализ был проведен по совокупности данных 6 проспективных сравнительных исследований, в которых более 2300 мужчин получали лечение антагонистом ЛГРГ (дегареликс, n=1491) или его агонистом (гозерелин, n=458; леупролид, n=379). Обе группы были сходными по начальным характеристикам, наличию в анамнезе сердечно­сосудистых заболеваний (ССЗ) и связанным с ними параметрам (прием статинов, повышенное артериальное давление, сахарный диабет, уровень холестерина выше 6,2 ммоль/л и т.д.). Тогда было замечено, что на протяжении первого года терапии риск НССО или смерти у получавших дегареликс достоверно ниже по сравнению с пациентами, получавшими агонист ЛГРГ (p=0,0066).

Прежде, в 2010 году, Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) обязало производителей агонистов ЛГРГ внести предупреждение об увеличении риска сахарного диабета и сердечно-сосудистых осложнений при проведении АДТ [3].

«Мы хотим поставить наконец точку в вопросе о том, действительно ли агонисты ЛГРГ увеличивают у пациентов с РПЖ риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений, и если таковые имеются, то будет ли их частота снижена при применении препарата-антагониста», — отметила в интервью каналу OncLive д-р Pei-Chun McGregor, кардиоонколог и директор отделения амбулаторной кардиологии VA Boston Healthcare System, одна из ключевых фигур в PRONOUNCE.

Справедливости ради надо заметить, что проблема кардиотоксичности препаратов андрогенной депривации входила в научную повестку с момента появления самой концепции гормонального манипулирования онкологическим процессом в предстательной железе. Так, эстрогены были исключены из практики именно по этой причине: они снижали опухолево-специфичную смертность, но негативно влияли на общую продолжительность жизни за счет риска сердечно-сосудистых осложнений [4]. А в 2006 году Keating N.L. с соавт. описали увеличение распространенности сахарного диабета, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти среди 36 % мужчин, получавших агонисты ЛГРГ [5]. Последующие работы и анализы были менее масштабны, но в них также подтвердилась намеченная тенденция — правда, только в группе пациентов с осложненным кардиологическим анамнезом [6, 7].

На протяжении как минимум последних 10 лет наблюдается увеличение распространенности ССЗ уже в первые 6 месяцев использования агонистов ЛГРГ [8]. С 2009 года отмечается, что одной из основных причин смертности больных с распространенным РПЖ являются кардиологические осложнения [9]. Ранее предполагалось, что подобная тенденция связана с метаболическим синдромом, увеличением индекса массы тела и объема жировой ткани. Однако эти изменения оказались не столь стремительными, как появление ССЗ.

«Риск выходит за рамки вопроса применения агонистов ЛГРГ, абиратерон и энзалутамид тоже влияют на сердечно-сосудистую систему. Они значительно повышают частоту гипертонии после начала лечения, а абиратерон повышает риск кардиальной токсичности», — подчеркнули W.C. Meijers и E . Jahangir в публикации от имени American College of Cardiology [10].

Оптимизация риска

Андрогенная депривация имеет следствием изменения метаболических процессов, включая повышение в крови уровней инсулина и холестерина, дисбаланс в химическом составе тела с увеличением количества жира и уменьшением мышечной массы, что может привести к развитию ССЗ . В связи с этим American Heart Association, American Cancer Society и American Urologic Association с 2010 года рекомендуют модификацию факторов риска с помощью гиполипидемической, антигипертензивной, глюкозоснижающей и антиагрегантной терапии, признавая потенциальный риск сердечно­сосудистых осложнений при прохождении АДТ [11].

В случае известных неблагоприятных воздействий важна оптимизация факторов риска. В 2016 году Santos M. и соавт. предложили использовать для помощи пациенту метод ABCDE: A — Awareness of aspirin, B — Blood Pressure, C —Cholesterol and Cigarettes, D-Diet and Diabetes, E — Exercise. Согласно предложенной системе, уже в первое посещение необходимо оговорить риски андрогенной депривационной терапии и возможности их модулирования. Пациент должен быть осведомлен о роли ацетилсалициловой кислоты в предупреждении кардиальных осложнений, необходимости контролировать артериальное давление и уровень холестерина, а также получить рекомендации прекратить курение и соблюдать правила здорового образа жизни. При этом контроль сахарного диабета и регулярные физические упражнения американские и европейские специалисты приравнивают по значимости к регулярному мониторингу интервала QTc на электрокардиограмме.

Необходимо посещать кардиолога/онкокардиолога каждые полгода, отмечают W.C. Meijers и Е. Jahangir, тем же из мужчин, кто принимает абиратерона ацетат или энзалутамид, обязательно следует рекомендовать еще более тщательно контролировать артериальное давление и наблюдаться кардиологом.

Европейскими и американскими онкологами уже разрабатываются методики физических упражнений для таких больных. Как подчеркнуто в статье Freedland S.J. и соавт., опубликованной в текущем году, даже кратковременная регулярная ходьба (свыше 30 минут ежедневно) в сочетании с низкоуглеводной диетой может противодействовать метаболическим нарушениям, наблюдаемым при АДТ [11]. Отмеченные немедикаментозные воздействия снижают инсулинорезистентность, способствуют нормализации углеводного обмена и уменьшению избыточной массы тела. И даже учитывая отсутствие прямого влияния этих мероприятий на величину простат-специфического антигена (ПСА), все равно их стоит считать необходимым компонентом комплекса мер по увеличению продолжительности жизни и сохранению ее высокого качества

Без диалога

Есть ли диалог между пациентом и врачом? К сожалению, часто ответ на этот вопрос отрицательный — и не только в России . В статье, опубликованной в World Journal of Urology от этого года, A Merseburger и соавт. отмечают, что ни кардиологически здоровые пациенты, ни даже те, кто имеет в анамнезе неблагоприятные сердечно­сосудистые события или заболевания, в большинстве случаев не осведомлены о кардиологических рисках, связанных с противоопухолевым лечением [12]. Из более чем 400 пациентов 83 % имели повышенный риск кардиальных осложнений и лишь 8 % были предупреждены о возможном неблагоприятном влиянии гормональной терапии на сердечно-сосудистые события.

Показательно, что при наличии кардиологических рисков долгое время не было существенных изменений в лечебных подходах. При появлении же соответствующего запроса четверть пациентов оценили проблемы с сердцем как наиболее важные факторы риска. Среди тех, кто последовал рекомендациям по модификации образа жизни, 45 % сообщили об улучшении общего самочувствия. Соблюдение диеты стало самой популярной мерой.

Оценить объективную ситуацию в России в силу ряда причин сложно. Однако, имея как медикаментозные, так и немедикаментозные инструменты влияния на смертность от ССЗ среди пациентов с РПЖ, необходимо принять меры, которые позволили бы полноценно использовать этот обширный инструментарий.

Список литературы находится в редакции

 

 


Сохраняя сердце

Меньшая кардиотоксичность дегареликса по сравнению с агонистами ЛГРГ подтверждена в первом проспективном исследовании.

D. Margel и соавт. подтвердили данные о меньшей кардиотоксичности дегареликса в сравнении с агонистами ЛГРГ.

Летом 2019 г. они опубликовали результаты первого рандомизированного исследования: в течение года пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями получали агонисты ЛГРГ (41 человек) или дегареликс (39 человек). Среди 20 % получавших агонист ЛГРГ были отмечены тяжелые кардиальные и цереброваскулярные события, в том числе 2 смерти. У исследуемых в группе дегареликса такие осложнения наблюдались в 3 % случаев.

Выводы P.C. Albertsen и соавт, сделанные по результатам рандомизированного анализа: вероятнее всего, у пациентов с метастатическим раком предстательной железы и отягощенным кардиологическим анамнезом выбор метода андрогенной депривационной терапии может по-разному влиять на продолжительность жизни.

Статья Cardiovascular Morbidity in a Randomized Trial Comparing GnRH Agonist and GnRH Antagonist among Patients with Advanced Prostate Cancer and Preexisting Cardiovascular Disease опубликована в The Journal of Urology

 


 

ИСТОЧНИК: «Урология сегодня» №4 2019 (58) | www.urotoday.ru